Background. The neuropeptide cycloprolylglycine (CPG) is an endogenous dipeptide analogue of the nootropic piracetam. It has been experimentally shown that CPG (designed and synthesized at the Federal State Budgetary Scientific Institution «Federal Research Center of Original and Promising Biomedical and Pharmaceutical Technologies») has a spectrum of pharmacological effects characteristic of piracetam. In studies aimed at studying the mechanisms of action of CPG, it was found that glutamate AMPA receptors and neutrophin Trk receptors are involved in the anxiolytic, neuroprotective and antihypoxic effects of CPG. However, the mechanism of nootropic action of CPG has not been studied.Objective. To test the hypothesis about the involvement of Trk receptors in the nootropic effect of CPG in a model of amnesia in mice induced by the administration of scopolamine.Material and methods. The nootropic activity of CPG (1 mg/kg, i.p.) was studied in a model of amnesia in mice induced by scopolamine (0.75 mg/kg, subcutaneously). A pharmacological inhibitory assay was used with the Trk receptor blocker K252a (5 μg/kg, i.p.). The severity of amnesia was assessed using the Novel Object Recognition (NOR) test.Results. Scopolamine was found to impair novel object recognition in mice in the NOR test. CPG prevents the development of amnesia induced by scopolamine, and Trk receptor blocker K252a blocks this effect.Conclusion. Trk receptors are involved in the nootropic effect of the neuropeptide CPG.

Изучено влияние эндогенного циклического дипептида цикло-L-пролилглицина (ЦПГ) и пирацетама на содержание мозгового нейротрофического фактора (BDNF), фактора роста нервов (NGF) и белка теплового шока Hsp70 на иммортализованных клетках гиппокампа мыши линии HT-22 в условиях токсического воздействия, вызванного глутаматом, и на культуре нейробластомы человека линии SH-SY5Y в условиях токсического воздействия, вызванного 6-гидроксидофамином. Показано, что ЦПГ (10–3, 10–7 М) увеличивает содержание как нейротрофинов BDNF и NGF, так и Hsp70, тогда как пирацетам (10–3 М) увеличивает содержание только нейротрофинов. Высказано предположение о возможном участии BDNF и NGF в механизмах действия нейропептида ЦПГ и пирацетама. Кроме того, в эффектах ЦПГ выявлено новое звено цитопротекции, связанное с белком теплового шока Hsp70.

Изучено влияние ноопепта (1, 5, 10 мг/кг, в течение 2 недель) при интраназальном и пероральном введении на поведение и на mGluII-рецепторы коры головного мозга мышей BALB/c. Впервые было обнаружено наличие у ноопепта антидепрессивноподобной активности — в тесте Порсолта интраназальное введение ноопепта (1 мг/кг/день) мышам BALB/c приводило к снижению периода иммобилизации на 24 %, по сравнению с контролем. Пероральный путь введения пептида обеспечивал более выраженный антидепрессивноподобный эффект — продолжительность иммобилизации уменьшалась на 39 % (10 мг/кг/день). В рецепторных исследованиях интраназальное двухнедельное введение ноопепта в дозе 1 мг/кг/день сопровождалось возрастанием плотности mGluII-рецепторов в коре головного мозга на 23 %, однако в группе животных, получавших ноопепт внутрь (10 мг/кг/день), данный параметр не отличался от контроля. Выявленная разница в величинах плотности рецепторов (Bmax) в головном мозге животных двух групп, демонстрирующих антидепрессивноподобное поведение, указывает на то, что mGluII-рецепторы не задействованы в механизме данного действия ноопепта, хотя могут участвовать в реализации других видов психофармакологической активности.

Relevance. Cyclo-L-prolylglycine (CPG), discovered as an endogenous compound in the central nervous system, is involved in the formation of a reaction to emotional stress in rodents with a pronounced fear reaction and has an analgesic effect in vivo. However, data on the dependence of the antinociceptive effect of CPG on genotype are currently unavailable.Objective. To evaluate the effect of exogenous CPG on the thresholds of acute pain response and morphine–induced analgesia in mice with an opposite reaction to emotional stress.Methods. The experiments were performed on inbred male mice BALB/c (n = 207) and C57Bl/6 (n = 204). To assess the analgesic effect of CPG, the "writhing test" (0.75 % acetic acid solution, i.p.) and the "hot plate" (55 ± 0.5 °C).Results. CPG at doses of 1, 2, and 4 mg/kg, i.p., significantly reduced the number of writhings in BALB/c and C57Bl/6 mice, whereas the effect of CPG was comparable to that of diclofenac at a dose of 10 mg/kg per os. During thermal stimulation, interline differences in the antinociceptive effect of CPG were revealed, which was more pronounced at a maximum effective dose of 2 mg/kg in "stress-non-resistant" BALB/c mice compared with C57Bl/6 mice. CPG at a dose of 2 mg/kg weakened morphine-induced analgesia during thermal stimulation in BALB/c and C57Bl/6 mice for 30, 60, and 90 minutes of observation.Conclusion. The established dependence of the central antinociceptive effect of CPGs on genotype is important in the context of biomedical research on pain detection and control using pharmacological correctors.

Background. Cyclo-L-prolylglycine (CPG) was designed and synthesized at the V.V. Zakusov as a topological analogue of the classical nootrop piracetam and was further identified as an endogenous compound. Previously, the nootropic effect of CPG was revealed in a model of retrograde amnesia in rats induced by electroconvulsive shock in the passive avoidance test (PAT). Objective. The aim of the present study was to investigate the nootropic effect of CPG under more physiological conditions in the absence of strong stressors. Methods. Amnesia in rats was modeled by intraperitoneal (ip) administration of scopolamine at a dose of 2 mg/kg. CPG was administered ip at doses of 0.1 and 1.0 mg/kg 15 minutes after scopolamine. Short- and long-term memory were recorded in the novel object recognition test. Results . It was found that scopolamine disrupted only the long-term memory of rats. CPG at a dose of 0.1 mg/ kg almost completely counteracted this impairment. CPG by itself had no effect on memory at both doses studied. Conclusion . Thus, CPG exhibits nootropic activity not only in the aversive conditions of the PAT and electroconvulsive shock-induced amnesia, but also in the neutral situation in the novel object recognition test, when the amnesia was caused by the administration of scopolamine.

The review presents the results of studies on the pharmacokinetics, metabolism, and bioavailability of new neurotropic dipeptide cyclo-Lprolilglycine (CPG) and their pharmacological activity. It was shown that the pharmacologically active metabolite of the nootropic drug noopept cyclo-Lprolilglycine (CPG) is an endogenous dipeptide, it is a fragment of the terminal Tripeptide of the insulin-like nerve growth factor IGF-1. Much attention is paid both in Russia and abroad to the development of modified CPG analogues with improved pharmacokinetic properties, enzymatically more stable, better penetrating the BBB, and highly effective when used in micromolar doses. CPG shows neuroprotective activity in ischemic-hypoxic and other brain injuries, in addition, it has a complex of other pharmacological effects and therefore CPG can be considered not only as a potential drug, but also as a basic structure for the development of new neurotropic drugs – analogs of CPG with improved pharmacokinetic properties, greater enzymatic resistance and higher bioavailability for the central nervous system.

Signs of metabolic syndrome and prediabetes preceding type 2 diabetes are modelled in an experiment using a high-fat diet (HFD). The aim of this work was to study the effect of a low molecular weight systemically active nerve growth factor mimetic, compound GK-2 (hexamethylenediamide bis[N-monosuccinyl-L-glutamyl-L-lysine]), on indicators of abdominal obesity, basal blood glucose level, glucose tolerance, cholesterol and triglyceride blood levels, as well as the morphological structure of the liver in male Wistar rats fed a HFD. Rats were divided into three groups: one of them received standard food (control) and two others were fed a HFD containing 45% fat, 35% carbohydrates and 20% protein, with a total caloric value of 516 kcal/100 g, over 12 weeks. Starting from the ninth week, for the next 4 weeks, one of the HFD groups was treated orally with saline whilst the other group was treated orally with GK-2 at a dose of 5 mg/kg. GK-2 was found to reduce the basal glycaemia level and improve glucose tolerance, as well as to reduce the blood level of cholesterol by 30% and that of triglycerides by 28% in comparison with the saline-treated HFD animals. GK-2 reduced the degree of abdominal obesity to the level of the healthy animals and eliminated morphological abnormalities in the liver caused by the HFD. The results of the study determine the feasibility of further GK-2 research as a potential agent for prediabetes treatment.

The article presents the results of studying the pharmacokinetics and enzymatic stability of a new pharmacologically active compound GZK-111– N-phenylacetyl-glycyl-L-proline ethyl ether in comparison with noopept – N-phenylacetyl-L-prolyl-glycine ethyl ether in rats. It has been shown that both compounds are intensively metabolized in the body of experimental animals, while one of the main active metabolites of both compounds is cyclo-L-prolylglycine (CPG), which has similar neurotropic activity, but the intensity and speed of its formation during metabolic transformations is significantly more pronounced in GZK-111 compared to noopept. The significance of CPG in the realization of the main neurotropic effects of the studied compounds in the experiment in rats is shown.

The calculations using the MM-GBSA method demonstrated that the neuropeptide cycloprolylglycine, structurally and pharmacologically resembling the classical nootropic piracetam, can bind to the piracetam site of the ligand- binding domain of the GluA3i AMPA receptor subtype with the binding energy higher than that of piracetam. Thus, together with the previous electrophysiological and biochemical data, the computational results confirm that cycloprolylglycine may be an endogenous ampakine.

Матриксные металлопротеиназы 2 и 9 типов (ММП-2, ММП-9) относятся к семейству цинк-зависимых эндопептидаз и играют важную роль в патогенезе легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). В связи с этим можно предположить, что использование ингибиторов ММП-2/-9 может стать одним из возможных вариантов лекарственного лечения ЛАГ. Ранее нами было сконструировано и синтезировано соединение АЛ-828 (1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин), которое в экспериментах in vitro продемонстрировало ингибирующую активность по отношению к ММП-2 (Ki = 45 мкМ). В экспериментах in vivo, выполненных на модели острого инфаркта миокарда у крыс, показано, что соединение АЛ-828 (30 мг/кг внутрижелудочно) проявляет кардиопротективную активность. В настоящей работе на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией у беспородных мышей-самцов изучена антигипоксическая активность соединения АЛ-828 в интервале доз 0,001 – 30 мг/кг внутрибрюшинно. Показано, что соединение АЛ-828 проявляет антигипоксическую активность в дозе 0,01 мг/кг, сравнимую с таковой для пирацетама в дозе 1000 мг/кг внутрибрюшинно.

Thе article represents a review of our own researches, which describes the design, synthesis and pharmacological properties of linear substituted glyproline GZK-111, a potential drug for the complex treatment of psychiatric pathologies, including anxiety, depressive disorders, and cognitive impairment. The relationship between structure and activity in a series of this glyproline analogs is described. The experimental evidence of the GZK-111 ability to metabolized with the formation of cycloprolylglycine, which is identical to the endogenous cyclic dipeptide, is presented. The data on toxicological and pharmacokinetic studies of GZK-111 are presented.

Previously, we have shown that the endogenous neuropeptide cycloprolylglycine (CPG) is the positive modulator of AMPA receptors and revealed the dependence of its anxiolytic and antihypoxic action on BDNF/Trk signaling. In the present work, we for the first time conducted in vitro experiments using the AMPA receptor blockers DNQX and GYKI 52466 and the Trk receptor blocker K252a. It is shown that the neuroprotective effect of CPG depends on the activation of both AMPA and Trk receptors.

Цикло-пролилглицин (ЦПГ), ранее сконструированный в НИИ фармакологии имени В.В.Закусова как дипептидный топологический аналог классического ноотропа пирацетама, был обнаружен нами в мозге крыс в качестве физиологического соединения [1].Открытие ЦПГ было подтверждено зарубежными исследователями, которые показали, что его эндогенным предшественником является N-концевой трипептид H-Gly-Pro-Glu-OH инсулиноподобного фактора роста 1 [2

Изучено влияние хронического интраназального введения циклопролилглицина (ЦПГ, 1 и 2 мг/кг) на поведение мышей BALB/c и C57BL/6 и на рецепторы мозга мышей BALB/c. В тесте Порсолта интраназальное введение ЦПГ (1 и 2 мг/кг, 2 недели) мышам BALB/c оказало значимый антидепрессивноподобный эффект, более выраженный по сравнению с внутрибрюшинным введением, в то время как в тесте «Подвешивание за хвост» интраназальное введение ЦПГ мышам C57BL/6 не отличалось от внутрибрюшинного и приводило к умеренному эффекту (1 мг/кг, 4 недели). ЦПГ не влиял на исследовательскую активность и тревожность животных в закрытом крестообразном лабиринте. В радиолигандных исследованиях интраназальное двухнедельное введение ЦПГ увеличивает плотность ГАМКА-рецепторов в коре (1 мг/кг) и снижает плотность NMDA- и 5-HT2A-рецепторов в гиппокампе и стриатуме (1 и 2 мг/кг), не влияя на mGluII-рецепторы гиппокампа. Выявленная разница в отношении плотности NMDA-рецепторов в зависимости от пути введения может указывать на вовлеченность этого типа рецептора в механизм антидепрессивноподобной активности ЦПГ.

Недавно в НИИ фармакологии имени В. В. Закусова был сконструирован и синтезирован замещенный дипептид этиловый эфир N-фенилацетилглицил-L-пролина (ГЗК-111), метаболизирующийся in vivo до цикло-пролилглицина (ЦПГ), идентичного эндогенному циклонейропептиду. ГЗК-111 при внутрибрюшинном введении грызунам обладал всеми активностями, характерными для ЦПГ (ноотропной, анксиолитической, антигипоксической, нейропротективной и анальгетической) в дозах от 0,1 до 5 мг/кг. В настоящей работе показано, что ГЗК-111 сохраняет фармакологические эффекты и при пероральном введении. Антигипоксическую активность ГЗК-111 при пероральном введении проявляет в дозах 10 и 30 мг/кг на мышах на модели гипоксии с гиперкапнией. Анксиолитическую активность ГЗК-111 при пероральном введении проявляет в дозе 40 мг/кг на крысах в тесте приподнятого крестообразного лабиринта. Сохранение фармакологических эффектов замещенного дипептида ГЗК-111 при пероральном использовании важно для его развития в качестве нового потенциального препарата для лечения хронических заболеваний.