В результате скрининга среди производных пиперидина выявлен новый антагонист серотонина с противомигреневой активностью — 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразида гидрохлорид (ЛК-1033). В опытах на нелинейных крысах с регистрацией локального кровотока в коре головного мозга и кровотока в сонной артерии продемонстрирована его способность ослаблять изменения мозгового кровотока, вызванные серотонином. Вместе с тем, указанное соединение понижает исходный уровень мозгового кровообращения и, чтобы нивелировать это негативное действие, предложено его сочетание с противоишемическим препаратом пикамилон. Комбинация, содержащая ЛК-1033 и пикамилон, проявляет как антисеротониновую цереброваскулярную активность, так и противоишемическое действие.

A new serotonin antagonist with anti-migraine activity, 2,3,4-trimethoxy-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylidene)benzohydrazide hydrochloride (LK-1033), was identified as a result of screening piperidine derivatives. Experiments on non-linear rats with registration of local blood flow in the cerebral cortex and blood flow in the carotid artery revealed the ability of LK-1033 to attenuate changes in cerebral blood flow caused by serotonin. However, this compound lowered the initial level of cerebral circulation. Combination of LK-1033 with the anti-ischemic drug picamilon was proposed to neutralize this negative effect. The combination containing LK-1033 and picamilon exhibited both antiserotonin cerebrovascular activity and antiischemic activity.

В опытах на крысах изучено влияние пикамилона (50 мг/кг, внутривенно) на локальный мозговой кровоток в коре головного мозга в условиях сочетанной цереброваскулярной патологии (модель геморрагической трансформации ишемического инсульта), при которой наблюдается значительное понижение кровоснабжения, обусловленное выраженным спазмом сосудов. В этих условиях пикамилон вызывает увеличение кровоснабжения головного мозга на 36,2 %. Он увеличивает локальный мозговой кровоток и при раздельной цереброваскулярной патологии: билатеральном перманентном стенозе сонных артерий и геморрагическом поражении головного мозга, а также при других сосудистых расстройствах: глобальной преходящей ишемии, сочетанной сосудистой патологии головного мозга и сердца и, в меньшей степени, экспериментальном инфаркте миокарда. Следовательно, вне зависимости от модели сосудистой патологии важнейших органов пикамилон увеличивает кровоснабжение головного мозга.

Исследование посвящено геморрагической трансформации ишемического инсульта, в котором обсуждаются современные представления о механизмах его развития, методах моделирования и возможностях фармакотерапии. Особое внимание уделяется значимости гипоперфузии — одного из элементов триады локального ишемического поражения ЦНС Вирхова, который предлагается рассматривать с включением в этот процесс всех мозговых сосудов. Важно отметить, что при геморрагической трансформации кровь поступает в пораженную ишемией ткань головного мозга и поэтому её следует рассматривать как сочетанную цереброваскулярную патологию. Предлагается новая модель с регистрацией мозгового кровообращения и последовательным применением ишемического и геморрагического поражений головного мозга. При предложенном моделировании сочетанной цереброваскулярной патологии наблюдается значительное понижение кровоснабжения, обусловленное выраженным спазмом сосудов, а устранение этого спазма является одним из важнейших направлений фармакологической коррекции геморрагической трансформации. Поэтому предлагаемый нами новый методический подход, как и данные об устранении генерализованного спазма сосудов головного мозга афобазолом, будут способствовать повышению трансляционного потенциала экспериментальной цереброваскулярной фармакологии.

Изучение влияния пикамилона (50 мг/кг внутривенно) на мозговое кровообращение крыс в условиях сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца позволило установить, что в этих условиях препарат вызывает существенное увеличение мозгового кровотока (на 38 %). Менее выраженное увеличение кровотока (на 13 %) наблюдается после экспериментального инфаркта миокарда. Анализ механизма цереброваскулярного эффекта пикамилона в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга показал, что хлорные каналы ГАМКА-рецепторов участвуют в реализации сосудорасширяющего эффекта препарата. Вместе с тем, нимодипин при сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца не только не увеличивает, но даже ухудшает церебральную гемодинамику. Следовательно, в условиях наиболее тяжелой сосудистой патологии, а именно сочетанной, ГАМКА-рецепторная система сосудов мозга играет более значимую роль в регуляции мозгового кровообращения по сравнению с медленными кальциевыми каналами.

The cerebrovascular activity of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester not only in ischemic brain injury but also in a more severe form of vascular damage to the body such as combined pathology (experimental myocardial infarction with subsequent global transient cerebral ischemia) was demonstrated experimentally in rats. The reference drug 5-hydroxyadamantan-2-one tested on combined vascular pathology more significantly lowered the level of arterial pressure, in contrast to experiments with cerebral ischemia. This entailed a decrease in the blood supply to the brain resulting from impaired autoregulation of cerebral circulation. Thus, the hypotensive effect of 5-hydroxyadamantan-2-one was transformed into a hypertensive effect by including a succinic acid moiety into its molecule. This effect was most pronounced when modeling combined vascular pathology of the brain and heart. The reference drug and to a much lesser extent 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester reduced the level of blood supply to the brain in experimental myocardial infarction.

В опытах на крысах продемонстрирована цереброваскулярная активность эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она не только при ишемическом поражении мозга, но и при более тяжелой форме сосудистого поражения организма — сочетанной патологии (экспериментальный инфаркт миокарда с последующей глобальной преходящей ишемией головного мозга). Препарат сравнения 5-гидроксиадамантан-2-он при сочетанной сосудистой патологии, в отличие от опытов с ишемией мозга, в значительно большей степени понижает уровень артериального давления, что в результате нарушенной ауторегуляции мозгового кровообращения влечет за собой уменьшение кровоснабжения мозга. Таким образом, включение в молекулу 5-гидроксиадамантан-2-она остатка янтарной кислоты вызывает трансформацию гипотензивного эффекта соединения в гипертензивный. В наибольшей степени это выражено при моделировании сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца. При экспериментальном инфаркте миокарда препарат сравнения и, в значительно меньшей степени, эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она понижают уровень кровоснабжения мозга.

Сравнительное изучение влияния пикамилона, моно- и диэфиров янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она на мозговое кровообращение крыс в условиях геморрагического и ишемического поражений мозга выявило существенные различия в их цереброваскулярных эффектах. Показано, что пикамилон (50 мг/кг в вену) усиливает кровоснабжение мозга в большей степени, по сравнению с эфирами янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она при геморрагическом поражении, проявляя цереброваскулярную активность вне зависимости от модели сосудистой патологии мозга. Вместе с тем результаты изучения влияния моно- и диэфиров янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в дозе 100 мг/кг на кровоснабжение мозга свидетельствуют о более высокой чувствительности сосудов мозга при моделировании ишемического поражения, по сравнению с геморрагическим. Активность пикамилона при различных цереброваскулярных патологических состояниях, по-видимому, обусловлена воздействием препарата на пикротоксин-чувствительные ГАМКА-рецепторы сосудов мозга.

The cerebrovascular properties of 3,4,6,7,8,9-hexahydrodibenzo[b,d]furan-1(2H)-oneO-(4-cinnamoyl)oxime (C21H21NO3, GIZ-272) were studied. The ability of GIZ-272 to improve the brain blood supply in rats subjected to global transient ischemia and to a lesser extent in animals with a hemorrhagic stroke model was established. The compound had cerebrovascular anti-ischemic activity comparable to that of Mexidol and a duration of action longer than that of nimodipine. It is important to note that GIZ-272 did not cause a decrease in blood pressure and was superior to both Mexidol and nimodipine in this respect. An analysis of the cerebrovascular effect of GIZ-272 using bicucullin indicated that the GABA-ergic system of cerebral vessels participated in implementation of the anti-ischemic effect of the compound.

Проведено изучение цереброваскулярных свойств соединения O-(4-циннамоил)оксима 3,4,6,7,8,9-гексагидродибензо[b,d]фуран-1(2H)-она (C21H21NO3) — ГИЖ-272. Установлена способность ГИЖ-272 улучшать кровоснабжение мозга у крыс, подвергнутых глобальной преходящей ишемии, и в меньшей степени у животных в условиях модели геморрагического инсульта. Соединение по силе цереброваскулярной противоишемической активности не уступает мексидолу, а по длительности действия превосходит нимодипин. Важно отметить, что ГИЖ-272 не вызывает понижения уровня артериального давления, что выгодно отличает его от мексидола и нимодипина. Анализ цереброваскулярного эффекта ГИЖ-272 с использованием бикукуллина указывает на участие ГАМК-ергической системы сосудов мозга в реализации противоишемического эффекта соединения.

Сравнительное изучение влияния мексидола и гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на мозговое кровообращение крыс в условиях геморрагического и ишемического поражений мозга выявило существенные различия в их цереброваскулярных эффектах. Показано, что мексидол (200 мг/кг) в большей степени улучшает локальный мозговой кровоток при моделировании ишемии, по сравнению с геморрагическим поражением мозга. Гемисукцинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, в отличие от мексидола, усиливает локальное кровоснабжение коры большого мозга в условиях геморрагического поражения в дозе 50 мг/кг, а при ишемии его цереброваскулярный эффект проявляется только в дозе 100 мг/кг. В механизме цереброваскулярного противоишемического действия гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина участвуют ГАМКА-рецепторы сосудов, так как на фоне действия бикукуллина сосудорасширяющий эффект соединения не проявляется.

Проведен синтез и фармакологическое изучение новых производных 5-гидроксиадамантан-2-она с гетероароматическими, ароматическими и алифатическими кислотами (никотиновой, янтарной, пара-хлорфеноксиуксусной, 3,4,5-триметоксибензойной и анисовой) с целью поиска соединений, обладающих цереброваскулярной противоишемической активностью и не оказывающих гипотензивного действия. Наиболее выраженное влияние на мозговое кровообращение в условиях ишемии мозга оказывают эфиры янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она (диэфир — Iа и моноэфир — Iб по 100 мг/кг внутривенно). Они не понижают уровень артериального давления, а моноэфир менее токсичен, LD50 740,0 (676,0 – 804,0) мг/кг. Анализ цереброваскулярного эффекта эфиров янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она с помощью бикукуллина выявил участие ГАМК-ергического механизма сосудов мозга в его реализации. Однако методом радиолигандного анализа in vitro с использованием специфического лиганда [3H]-SR 95531 взаимодействие этих эфиров с ГАМКА-рецепторами мембран мозга крыс показано не было. Таким образом, моноэфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она обладает выраженной цереброваскулярной противоишемической активностью и не оказывает гипотензивного эффекта. Последнее его выгодно отличает от используемых в неврологии препаратов (пикамилона, мексидола, нимодипина, циннаризина и кавинтона).

New 5-hydroxyadamantan-2-one derivatives with heteroaromatic, aromatic, and aliphatic acids (nicotinic, succinic, p-chlorophenoxyacetic, 3,4,5-trimethoxybenzoic, and anisic) were synthesized. Their pharmacological properties were studied to discover compounds with cerebrovascular anti-ischemic activity and without hypotensive activity. Esters of succinic acid and 5-hydroxyadamantan-2-one (diester Ia and monoester Ib, 100 mg/kg, i.v.) exhibited the most potent effect on cerebral circulation under ischemic conditions. They did not lower arterial blood pressure. The monoester was less toxic with LD50 740.0 (676.0 – 804.0) mg/kg. Analysis of the cerebrovascular effects of the succinate esters of 5-hydroxyadamantan-2-one using bicuculline revealed a GABA-ergic mechanism of action on cerebral vessels. However, radioligand analysis in vitro using the specific ligand [3H]-SR 95531 found that these esters did not compete for rat-brain membrane GABAA-receptors. Thus, the monoester of succinic acid and 5-hydroxyadamantan-2-one possessed pronounced cerebrovascular anti-ischemic activity and did not produce hypotensive effects. The latter circumstance differentiated it from well-known drugs used in neurology (picamilon, Mexidol, nimodipine, cinnarizine, and Cavinton).

В опытах на крысах с регистрацией локального кровотока в коре большого мозга с помощью лазерного допплеровского флоуметра установлено, что амлодипина бесилат в меньшей степени, чем S-амлодипина никотинат, усиливает кровоснабжение мозга, подвергнутого глобальной преходящей ишемии. Показано, что специфический блокатор ГАМКА-рецепторов бикукуллин устраняет сосудорасширяющий эффект S-амлодипина никотината в условиях ишемии мозга, что указывает на ГАМК-ергический механизм этого эффекта. Результаты радиолигандного анализа in vitro указывают на непосредственное взаимодействие S-амлодипина никотината и, в меньшей степени, амлодипина бесилата с ГАМКА-рецепторами мозга. Нимодипин и амлодипина основание подобным свойством не обладают. Следовательно, S-амлодипина никотинат, наряду с влиянием на кальциевые каналы, воздействует на ГАМКА-рецепторы.

Исследование посвящено фармакологии серотонин — ГАМК-ергической регуляции мозгового кровообращения. В соответствии с разработанной методологией поиска противомигреневых средств предложен антагонист серотонина тропоксин (в настоящее время проходит клинические исследования). Выявлено новое соединение — ЛК-933, которое наряду с антисеротониновым действием обладает анксиолитической активностью. ГАМК-ергические механизмы регуляции тонуса мозговых сосудов лежат в основе сосудорасширяющего противоишемического эффекта известных цереброваскулярных препаратов (пикамилона, мексидола, афобазола, S-амлодипина никотината) и ряда новых химических соединений. Установлено, что глутаминовая кислота и антагонист NMDA-рецепторов – МК-801 – проявляют сосудорасширяющую активность в условиях ишемии. Этот эффект реализуется через ГАМКА-рецепторы сосудов. Следовательно, в условиях ишемии мозга, в отличие от нервной ткани, на уровне сосудов отсутствуют антагонистические взаимодействия между глутамат- и ГАМК-ергическими системами. В результате скрининга выявлено новое соединение — эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, обладающее существенной цереброваскулярной противоишемической активностью и не понижающее артериальное давление.

It was investigated the effect of two adamantane derivatives, memantine and 5-hydroxyadamantan-2-one (5-HA), in patients with cerebrovascular disorders. In vitro studies showed that 5-HA, unlike memantine, exhibited antiplatelet activity. Experiments showed that memantine reduced cerebral blood flow in the brain cortex of intact rats and those under conditions of transient global ischemia, whereas 5-HA only selectively improved blood flow in ischemic brain and was superior to the reference drug nimodipine. The obtained data indicate the leading role of the GABA-ergic (rather than glutamatergic mechanisms) in implementation of the anti-ischemic cerebrovascular activity.

It was investigated the effect of two adamantane derivatives, memantine and 5-hydroxyadamantan-2-one (5-HA), in patients with cerebrovascular disorders. In vitro studies showed that 5-HA, unlike memantine, exhibited antiplatelet activity. Experiments showed that memantine reduced cerebral blood flow in the brain cortex of intact rats and those under conditions of transient global ischemia, whereas 5-HA only selectively improved blood flow in ischemic brain and was superior to the reference drug nimodipine. The obtained data indicate the leading role of the GABA-ergic (rather than glutamatergic mechanisms) in implementation of the anti-ischemic cerebrovascular activity.