Несмотря на значимые экспериментальные достижения по изучению глутаматной нейротоксичности и окислительного стресса, при лечении ишемического инсульта не получили применения ни антагонисты глутаматных рецепторов, ни антиоксиданты. Потому что антагонисты глутаматных рецепторов блокируют не только глутаматную нейротоксичность, но и возбуждающие процессы, что приводит к дезорганизации функции ЦНС. А что касается окислительного стресса, то высокая эффективность при ишемическом инсульте артериальной реканализации доказала необходимость восстановления мозгового кровообращения. Это привело к трансформации негативного значения термина реперфузия, в положительное — реперфузионная терапия. Несравнимая эффективность устранения первопричины ишемического инсульта реканализацией восстановила значимость фармакологического воздействия на кровоснабжение головного мозга. В связи с этим, в статье рассматриваются некоторые патофизиологические аспекты развития сосудистой патологии мозга, в частности, нейроваскулярная единица и триада Вирхова, а также механизмы действия известных цереброваскулярных препаратов (нимодипина, пикамилона и мексидола). Обсуждается также новое соединение — эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, которое обладает уникальным сочетанием цереброваскулярных и антиаритмических свойств. Особое внимание уделяется наиболее приближенным к клиническим условиям моделям цереброваскулярных расстройств, в частности, к сочетанным сосудистым поражениям мозга и сердца. Обсуждается ключевая роль ГАМКА-ергической системы в регуляции мозгового кровообращения и в механизме действия цереброваскулярных препаратов. Детально представлены свойства обнаруженного нами эндогенного нейропротектора — N-арахидоноил-ГАМК. Наконец, совершенно очевидно, что лечение цереброваскулярных заболеваний должно быть направлено на устранение первопричины патологии – дефицита мозгового кровообращения.

В опытах на крысах изучено влияние нимодипина (0,02 мг/кг, внутривенно) на локальный мозговой кровоток в коре головного мозга в условиях сочетанной цереброваскулярной патологии (модель геморрагической трансформации ишемического инсульта), при которой в контроле наблюдается значительное уменьшение кровоснабжения головного мозга. В этих условиях нимодипин вызывает увеличение мозгового кровотока на 42,3 (10,5 – 57,1) %, в отличие от сочетанной сосудистой патологии головного мозга и сердца, когда кровоток, напротив, уменьшается. Этот эффект нимодипина сопоставим со способностью препарата увеличивать мозговое кровообращение при ишемическом поражении головного мозга и выражен в значительно большей степени, чем в условиях моделей геморрагического инсульта или инфаркта миокарда. Неодинаковые результаты цереброваскулярного эффекта нимодипина на двух моделях сочетанной сосудистой патологии свидетельствуют о необходимости их внедрения в практику экспериментальной фармакологии.

Изучено влияние эндогенного нейропротектора — N-арахидоноил-ГАМК на поведенческие и рецепторные характеристики крыс в условиях модели ишемического поражения головного мозга, вызванного билатеральным перманентным стенозом сонных артерий (ССА). Установлено, что N-арахидоноил-ГАМК (2 мг/кг, внутрибрюшинно) после 7-дневного введения крысам, подвергнутым ССА, восстанавливает когнитивные функции в тесте «закрытый крестообразный лабиринт» (ЗКЛ), нарушенные ишемическим воздействием, а также снижает на 17 % плотность ГАМКА-рецепторов в коре головного мозга ex vivo, возросшую в условиях моделируемой патологии. При этом N-арахидоноил-ГАМК не корректировала изменённую ишемией плотность NMDA-рецепторов в коре головного мозга. Полученные данные свидетельствуют о способности эндогенного нейропротектора оказывать положительный эффект на поведенческие и рецепторные изменения у крыс в условиях ССА.

В опытах на наркотизированных крысах показано, что билатеральный перманентный стеноз сонных артерий вызывает снижение локального кровотока в теменной области коры головного мозга крыс и когнитивные расстройства. Фабомотизол (10 мг/кг, внутривенно) в этих условиях в острых опытах вызывает постепенно развивающееся увеличение мозгового кровотока, которое к 60 минуте достигает максимальной величины — 27,1 (25 – 33,3) %, восстанавливая исходный уровень кровотока. В хронических опытах этот препарат при введении в течение 7 дней (в той же дозе внутрибрюшинно) восстанавливает когнитивные функции животных, нарушенные билатеральным перманентным стенозом сонных артерий.

В опытах на наркотизированных крысах, подвергнутых глобальной преходящей ишемии, изопропиловый эфир N-арахидоноил-ГАМК увеличивает кровоток в коре головного мозга крыс в большей степени, чем N-арахидоноил-ГАМК. Высказывается предположение, что цереброваскулярный эффект изопропилового эфира N-арахидоноил-ГАМК реализуется с участием двух механизмов воздействия на сосуды головного мозга — на ГАМКА-рецепторы и на кальциевые каналы через каннабиноидные рецепторы CB1. Изопропиловый эфир конъюгата ГАМК с простагландином E2 в этих условиях, напротив, проявляет цереброваскулярную активность в меньшей степени, чем конъюгат ГАМК с простагландином E2. Рассматривается возможность влияния этого эфира как на ГАМКА, так и на простагландиновые рецепторы сосудов головного мозга. Таким образом, прослеживается зависимость цереброваскулярной активности от структур исследуемых соединений.

Проведена оценка нейрорецепторных характеристик NMDA- и ГАМКА-рецепторов в головном мозге крыс на модели хронической ишемии и под влиянием пикамилона. Обнаружено, что на фоне билатерального перманентного стеноза сонных артерий через 7 дней после операции в коре головного мозга наблюдается увеличение плотности ГАМКА-рецепторов на 37 % и снижение уровня NMDA-рецепторов на 25 % относительно интактных крыс, в гиппокампе изменения коснулись только NMDA-рецепторов — плотность выросла на 12 %. К концу 2 недели данные показатели самопроизвольно восстанавливались до контрольных значений. Недельное введение пикамилона после стенозирования приводит к увеличению плотности NMDA-рецепторов в коре головного мозга на 15 %, возвращая данный показатель на нормальный уровень. Полученные данные указывают на то, что постишемические рецепторные изменения носят компенсаторный характер, а также демонстрируют эффективность пикамилона в восстановлении нормальной работы головного мозга на модели билатерального перманентного стеноза сонных артерий.

В результате скрининга среди производных пиперидина выявлен новый антагонист серотонина с противомигреневой активностью — 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразида гидрохлорид (ЛК-1033). В опытах на нелинейных крысах с регистрацией локального кровотока в коре головного мозга и кровотока в сонной артерии продемонстрирована его способность ослаблять изменения мозгового кровотока, вызванные серотонином. Вместе с тем, указанное соединение понижает исходный уровень мозгового кровообращения и, чтобы нивелировать это негативное действие, предложено его сочетание с противоишемическим препаратом пикамилон. Комбинация, содержащая ЛК-1033 и пикамилон, проявляет как антисеротониновую цереброваскулярную активность, так и противоишемическое действие.

В экспериментах на крысах изучено влияние эфира янтарной кислоты 5-гидрокси-адамантан-2-она на локальный мозговой кровоток и когнитивные функции в условиях ишемического и геморрагического поражения головного мозга. При моделировании ишемического поражения головного мозга эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она увеличивает кровоснабжение головного мозга и нормализует показатели когнитивной деятельности. Иная картина наблюдается в условиях модели геморрагического инсульта, когда соединение в меньшей степени влияет на мозговое кровообращение и не оказывает защитного влияния на развитие когнитивного дефицита. Таким образом, выявлена зависимость эффективности эфира янтарной кислоты 5-гидрокси-адамантан-2-она при сосудистом когнитивном дефиците от его цереброваскулярной активности.

Проведена оценка нейрорецепторных характеристик ГАМКА- и NMDA-рецепторов в головном мозге крыс на модели геморрагического инсульта и билатерального перманентного стеноза сонных артерий под влиянием эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она (50 мг/кг/сутки, 7 дней). С помощью радиолигандного анализа было обнаружено, что на фоне геморрагического инсульта показатели плотности ГАМКА- и NMDA-рецепторов остаются неизменными относительно интактных крыс, что отличает эту модель патологии от ишемического поражения. Недельное введение эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она животным обеих экспериментальных моделей вызвало схожий эффект — снижение плотности ГАМКА-рецепторов на 23 % относительно смоделированной патологии в контроле и отсутствие влияния на количество NMDA-рецепторов. Сопоставление полученных результатов с данными ранее проведенных исследований позволяет утверждать, что ГАМКергическая активность эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она корректирует неврологические нарушения только в условиях ишемического поражения.

В опытах на крысах изучено влияние пикамилона (50 мг/кг, внутривенно) на локальный мозговой кровоток в коре головного мозга в условиях сочетанной цереброваскулярной патологии (модель геморрагической трансформации ишемического инсульта), при которой наблюдается значительное понижение кровоснабжения, обусловленное выраженным спазмом сосудов. В этих условиях пикамилон вызывает увеличение кровоснабжения головного мозга на 36,2 %. Он увеличивает локальный мозговой кровоток и при раздельной цереброваскулярной патологии: билатеральном перманентном стенозе сонных артерий и геморрагическом поражении головного мозга, а также при других сосудистых расстройствах: глобальной преходящей ишемии, сочетанной сосудистой патологии головного мозга и сердца и, в меньшей степени, экспериментальном инфаркте миокарда. Следовательно, вне зависимости от модели сосудистой патологии важнейших органов пикамилон увеличивает кровоснабжение головного мозга.

Исследование посвящено геморрагической трансформации ишемического инсульта, в котором обсуждаются современные представления о механизмах его развития, методах моделирования и возможностях фармакотерапии. Особое внимание уделяется значимости гипоперфузии — одного из элементов триады локального ишемического поражения ЦНС Вирхова, который предлагается рассматривать с включением в этот процесс всех мозговых сосудов. Важно отметить, что при геморрагической трансформации кровь поступает в пораженную ишемией ткань головного мозга и поэтому её следует рассматривать как сочетанную цереброваскулярную патологию. Предлагается новая модель с регистрацией мозгового кровообращения и последовательным применением ишемического и геморрагического поражений головного мозга. При предложенном моделировании сочетанной цереброваскулярной патологии наблюдается значительное понижение кровоснабжения, обусловленное выраженным спазмом сосудов, а устранение этого спазма является одним из важнейших направлений фармакологической коррекции геморрагической трансформации. Поэтому предлагаемый нами новый методический подход, как и данные об устранении генерализованного спазма сосудов головного мозга афобазолом, будут способствовать повышению трансляционного потенциала экспериментальной цереброваскулярной фармакологии.

Изучение влияния пикамилона (50 мг/кг внутривенно) на мозговое кровообращение крыс в условиях сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца позволило установить, что в этих условиях препарат вызывает существенное увеличение мозгового кровотока (на 38 %). Менее выраженное увеличение кровотока (на 13 %) наблюдается после экспериментального инфаркта миокарда. Анализ механизма цереброваскулярного эффекта пикамилона в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга показал, что хлорные каналы ГАМКА-рецепторов участвуют в реализации сосудорасширяющего эффекта препарата. Вместе с тем, нимодипин при сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца не только не увеличивает, но даже ухудшает церебральную гемодинамику. Следовательно, в условиях наиболее тяжелой сосудистой патологии, а именно сочетанной, ГАМКА-рецепторная система сосудов мозга играет более значимую роль в регуляции мозгового кровообращения по сравнению с медленными кальциевыми каналами.

N-Арахидоноил-ГАМК препятствует повышению содержания липофусцина в головном мозге крыс при локальной перманентной ишемии и снижению мозгового кровообращения на модели геморрагического инсульта. Обобщенные результаты наших исследований свидетельствуют о том, что природное соединение — N-арахидоноил-ГАМК является эндогенным сосудистым нейропротекторным фактором: увеличивает мозговое кровообращение при ишемическом и геморрагическом поражениях головного мозга; препятствует агрегации тромбоцитов, развитию структурных повреждений и повышению уровня липофусцина в ткани ишемизированного мозга.

В опытах на крысах на модели ишемии, вызванной билатеральным перманентным стенозом сонных артерий, изучено влияние пикамилона на локальный мозговой кровоток и когнитивные функции. Билатеральный перманентный стеноза сонных артерий сопровождается снижением кровотока в теменной области коры головного мозга крыс на 50 % и незначительным понижением уровня артериального давления. Выживаемость животных в условиях хронической ишемии составляет 79 %. Через 7 дней после формирования стеноза сонных артерий выявлены нарушения когнитивных функций, а через 2 недели у тех же особей происходит спонтанное восстановление измеряемых параметров. ГАМКА-ергический препарат пикамилон (50 мг/кг, внутривенно) при билатеральном стенозе сонных артерий устраняет цереброваскулярную недостаточность, восстанавливая дооперационный (доишемический) уровень кровоснабжения головного мозга. Пикамилон (50 мг/кг, внутрибрюшинно) при ежедневном введении в течение 7 дней в условиях перманентного стеноза сонных артерий препятствует развитию у крыс когнитивного дефицита.

В опытах на крысах продемонстрирована цереброваскулярная активность эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она не только при ишемическом поражении мозга, но и при более тяжелой форме сосудистого поражения организма — сочетанной патологии (экспериментальный инфаркт миокарда с последующей глобальной преходящей ишемией головного мозга). Препарат сравнения 5-гидроксиадамантан-2-он при сочетанной сосудистой патологии, в отличие от опытов с ишемией мозга, в значительно большей степени понижает уровень артериального давления, что в результате нарушенной ауторегуляции мозгового кровообращения влечет за собой уменьшение кровоснабжения мозга. Таким образом, включение в молекулу 5-гидроксиадамантан-2-она остатка янтарной кислоты вызывает трансформацию гипотензивного эффекта соединения в гипертензивный. В наибольшей степени это выражено при моделировании сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца. При экспериментальном инфаркте миокарда препарат сравнения и, в значительно меньшей степени, эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она понижают уровень кровоснабжения мозга.

В опытах на нелинейных интактных крысах и животных, подвергнутых ишемии мозга, изучено влияние ноотропного препарата пантогам на кровоток в коре головного мозга. Установлено, что пантогам (5 мг/кг) вызывает постепенное увеличение локального кровотока в теменной области коры у крыс как интактных, так и в условиях глобальной преходящей ишемии. Препарат вызывает небольшое снижение уровня артериального давления у животных обеих групп. Проведенный анализ цереброваскулярного эффекта пантогама с использованием бикукуллина позволил установить, что увеличение мозгового кровотока при ишемии обусловлено воздействием препарата на ГАМКA-ергические механизмы регуляции тонуса сосудов мозга, так как антагонист ГАМКA-рецепторов устраняет сосудорасширяющий эффект препарата. Цереброваскулярная противоишемическая активность пантогама, по-видимому, играет важную роль в механизме антиамнестического эффекта препарата.

Сравнительное изучение влияния пикамилона, моно- и диэфиров янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она на мозговое кровообращение крыс в условиях геморрагического и ишемического поражений мозга выявило существенные различия в их цереброваскулярных эффектах. Показано, что пикамилон (50 мг/кг в вену) усиливает кровоснабжение мозга в большей степени, по сравнению с эфирами янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она при геморрагическом поражении, проявляя цереброваскулярную активность вне зависимости от модели сосудистой патологии мозга. Вместе с тем результаты изучения влияния моно- и диэфиров янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в дозе 100 мг/кг на кровоснабжение мозга свидетельствуют о более высокой чувствительности сосудов мозга при моделировании ишемического поражения, по сравнению с геморрагическим. Активность пикамилона при различных цереброваскулярных патологических состояниях, по-видимому, обусловлена воздействием препарата на пикротоксин-чувствительные ГАМКА-рецепторы сосудов мозга.