В опытах на крысах изучено влияние нимодипина (0,02 мг/кг, внутривенно) на локальный мозговой кровоток в коре головного мозга в условиях сочетанной цереброваскулярной патологии (модель геморрагической трансформации ишемического инсульта), при которой в контроле наблюдается значительное уменьшение кровоснабжения головного мозга. В этих условиях нимодипин вызывает увеличение мозгового кровотока на 42,3 (10,5 – 57,1) %, в отличие от сочетанной сосудистой патологии головного мозга и сердца, когда кровоток, напротив, уменьшается. Этот эффект нимодипина сопоставим со способностью препарата увеличивать мозговое кровообращение при ишемическом поражении головного мозга и выражен в значительно большей степени, чем в условиях моделей геморрагического инсульта или инфаркта миокарда. Неодинаковые результаты цереброваскулярного эффекта нимодипина на двух моделях сочетанной сосудистой патологии свидетельствуют о необходимости их внедрения в практику экспериментальной фармакологии.

N-Arachidonoyl-GABA isopropyl ester increased blood flow in the rat cerebral cortex to a greater extent than N-arachidonoyl-GABA in experiments on anesthetized rats subjected to global transient ischemia. The cerebrovascular effect of N-arachidonoyl-GABA isopropyl ester was proposed to involve two mechanisms of action in brain vessels, i.e., on GABAA receptors and on calcium channels through cannabinoid receptors CB1. Conversely, the isopropyl ester of the GABA conjugate with prostaglandin E2 under these conditions exhibited cerebrovascular activity to a lesser extent than the GABA conjugate with prostaglandin E2. The possibility that this ester influenced both GABAA and prostaglandin receptors of brain vessels was considered. Thus, the structure(activity (cerebrovascular) relationship of the studied compounds was revealed.

В опытах на наркотизированных крысах показано, что билатеральный перманентный стеноз сонных артерий вызывает снижение локального кровотока в теменной области коры головного мозга крыс и когнитивные расстройства. Фабомотизол (10 мг/кг, внутривенно) в этих условиях в острых опытах вызывает постепенно развивающееся увеличение мозгового кровотока, которое к 60 минуте достигает максимальной величины — 27,1 (25 – 33,3) %, восстанавливая исходный уровень кровотока. В хронических опытах этот препарат при введении в течение 7 дней (в той же дозе внутрибрюшинно) восстанавливает когнитивные функции животных, нарушенные билатеральным перманентным стенозом сонных артерий.

В опытах на наркотизированных крысах, подвергнутых глобальной преходящей ишемии, изопропиловый эфир N-арахидоноил-ГАМК увеличивает кровоток в коре головного мозга крыс в большей степени, чем N-арахидоноил-ГАМК. Высказывается предположение, что цереброваскулярный эффект изопропилового эфира N-арахидоноил-ГАМК реализуется с участием двух механизмов воздействия на сосуды головного мозга — на ГАМКА-рецепторы и на кальциевые каналы через каннабиноидные рецепторы CB1. Изопропиловый эфир конъюгата ГАМК с простагландином E2 в этих условиях, напротив, проявляет цереброваскулярную активность в меньшей степени, чем конъюгат ГАМК с простагландином E2. Рассматривается возможность влияния этого эфира как на ГАМКА, так и на простагландиновые рецепторы сосудов головного мозга. Таким образом, прослеживается зависимость цереброваскулярной активности от структур исследуемых соединений.

В результате скрининга среди производных пиперидина выявлен новый антагонист серотонина с противомигреневой активностью — 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразида гидрохлорид (ЛК-1033). В опытах на нелинейных крысах с регистрацией локального кровотока в коре головного мозга и кровотока в сонной артерии продемонстрирована его способность ослаблять изменения мозгового кровотока, вызванные серотонином. Вместе с тем, указанное соединение понижает исходный уровень мозгового кровообращения и, чтобы нивелировать это негативное действие, предложено его сочетание с противоишемическим препаратом пикамилон. Комбинация, содержащая ЛК-1033 и пикамилон, проявляет как антисеротониновую цереброваскулярную активность, так и противоишемическое действие.

A new serotonin antagonist with anti-migraine activity, 2,3,4-trimethoxy-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylidene)benzohydrazide hydrochloride (LK-1033), was identified as a result of screening piperidine derivatives. Experiments on non-linear rats with registration of local blood flow in the cerebral cortex and blood flow in the carotid artery revealed the ability of LK-1033 to attenuate changes in cerebral blood flow caused by serotonin. However, this compound lowered the initial level of cerebral circulation. Combination of LK-1033 with the anti-ischemic drug picamilon was proposed to neutralize this negative effect. The combination containing LK-1033 and picamilon exhibited both antiserotonin cerebrovascular activity and antiischemic activity.

Исследование посвящено геморрагической трансформации ишемического инсульта, в котором обсуждаются современные представления о механизмах его развития, методах моделирования и возможностях фармакотерапии. Особое внимание уделяется значимости гипоперфузии — одного из элементов триады локального ишемического поражения ЦНС Вирхова, который предлагается рассматривать с включением в этот процесс всех мозговых сосудов. Важно отметить, что при геморрагической трансформации кровь поступает в пораженную ишемией ткань головного мозга и поэтому её следует рассматривать как сочетанную цереброваскулярную патологию. Предлагается новая модель с регистрацией мозгового кровообращения и последовательным применением ишемического и геморрагического поражений головного мозга. При предложенном моделировании сочетанной цереброваскулярной патологии наблюдается значительное понижение кровоснабжения, обусловленное выраженным спазмом сосудов, а устранение этого спазма является одним из важнейших направлений фармакологической коррекции геморрагической трансформации. Поэтому предлагаемый нами новый методический подход, как и данные об устранении генерализованного спазма сосудов головного мозга афобазолом, будут способствовать повышению трансляционного потенциала экспериментальной цереброваскулярной фармакологии.

В опытах на крысах изучено влияние пикамилона (50 мг/кг, внутривенно) на локальный мозговой кровоток в коре головного мозга в условиях сочетанной цереброваскулярной патологии (модель геморрагической трансформации ишемического инсульта), при которой наблюдается значительное понижение кровоснабжения, обусловленное выраженным спазмом сосудов. В этих условиях пикамилон вызывает увеличение кровоснабжения головного мозга на 36,2 %. Он увеличивает локальный мозговой кровоток и при раздельной цереброваскулярной патологии: билатеральном перманентном стенозе сонных артерий и геморрагическом поражении головного мозга, а также при других сосудистых расстройствах: глобальной преходящей ишемии, сочетанной сосудистой патологии головного мозга и сердца и, в меньшей степени, экспериментальном инфаркте миокарда. Следовательно, вне зависимости от модели сосудистой патологии важнейших органов пикамилон увеличивает кровоснабжение головного мозга.

Изучение влияния пикамилона (50 мг/кг внутривенно) на мозговое кровообращение крыс в условиях сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца позволило установить, что в этих условиях препарат вызывает существенное увеличение мозгового кровотока (на 38 %). Менее выраженное увеличение кровотока (на 13 %) наблюдается после экспериментального инфаркта миокарда. Анализ механизма цереброваскулярного эффекта пикамилона в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга показал, что хлорные каналы ГАМКА-рецепторов участвуют в реализации сосудорасширяющего эффекта препарата. Вместе с тем, нимодипин при сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца не только не увеличивает, но даже ухудшает церебральную гемодинамику. Следовательно, в условиях наиболее тяжелой сосудистой патологии, а именно сочетанной, ГАМКА-рецепторная система сосудов мозга играет более значимую роль в регуляции мозгового кровообращения по сравнению с медленными кальциевыми каналами.

The cerebrovascular activity of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester not only in ischemic brain injury but also in a more severe form of vascular damage to the body such as combined pathology (experimental myocardial infarction with subsequent global transient cerebral ischemia) was demonstrated experimentally in rats. The reference drug 5-hydroxyadamantan-2-one tested on combined vascular pathology more significantly lowered the level of arterial pressure, in contrast to experiments with cerebral ischemia. This entailed a decrease in the blood supply to the brain resulting from impaired autoregulation of cerebral circulation. Thus, the hypotensive effect of 5-hydroxyadamantan-2-one was transformed into a hypertensive effect by including a succinic acid moiety into its molecule. This effect was most pronounced when modeling combined vascular pathology of the brain and heart. The reference drug and to a much lesser extent 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester reduced the level of blood supply to the brain in experimental myocardial infarction.

В опытах на крысах на модели ишемии, вызванной билатеральным перманентным стенозом сонных артерий, изучено влияние пикамилона на локальный мозговой кровоток и когнитивные функции. Билатеральный перманентный стеноза сонных артерий сопровождается снижением кровотока в теменной области коры головного мозга крыс на 50 % и незначительным понижением уровня артериального давления. Выживаемость животных в условиях хронической ишемии составляет 79 %. Через 7 дней после формирования стеноза сонных артерий выявлены нарушения когнитивных функций, а через 2 недели у тех же особей происходит спонтанное восстановление измеряемых параметров. ГАМКА-ергический препарат пикамилон (50 мг/кг, внутривенно) при билатеральном стенозе сонных артерий устраняет цереброваскулярную недостаточность, восстанавливая дооперационный (доишемический) уровень кровоснабжения головного мозга. Пикамилон (50 мг/кг, внутрибрюшинно) при ежедневном введении в течение 7 дней в условиях перманентного стеноза сонных артерий препятствует развитию у крыс когнитивного дефицита.

В опытах на крысах продемонстрирована цереброваскулярная активность эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она не только при ишемическом поражении мозга, но и при более тяжелой форме сосудистого поражения организма — сочетанной патологии (экспериментальный инфаркт миокарда с последующей глобальной преходящей ишемией головного мозга). Препарат сравнения 5-гидроксиадамантан-2-он при сочетанной сосудистой патологии, в отличие от опытов с ишемией мозга, в значительно большей степени понижает уровень артериального давления, что в результате нарушенной ауторегуляции мозгового кровообращения влечет за собой уменьшение кровоснабжения мозга. Таким образом, включение в молекулу 5-гидроксиадамантан-2-она остатка янтарной кислоты вызывает трансформацию гипотензивного эффекта соединения в гипертензивный. В наибольшей степени это выражено при моделировании сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца. При экспериментальном инфаркте миокарда препарат сравнения и, в значительно меньшей степени, эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она понижают уровень кровоснабжения мозга.

В опытах на нелинейных интактных крысах и животных, подвергнутых ишемии мозга, изучено влияние ноотропного препарата пантогам на кровоток в коре головного мозга. Установлено, что пантогам (5 мг/кг) вызывает постепенное увеличение локального кровотока в теменной области коры у крыс как интактных, так и в условиях глобальной преходящей ишемии. Препарат вызывает небольшое снижение уровня артериального давления у животных обеих групп. Проведенный анализ цереброваскулярного эффекта пантогама с использованием бикукуллина позволил установить, что увеличение мозгового кровотока при ишемии обусловлено воздействием препарата на ГАМКA-ергические механизмы регуляции тонуса сосудов мозга, так как антагонист ГАМКA-рецепторов устраняет сосудорасширяющий эффект препарата. Цереброваскулярная противоишемическая активность пантогама, по-видимому, играет важную роль в механизме антиамнестического эффекта препарата.

Сравнительное изучение влияния пикамилона, моно- и диэфиров янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она на мозговое кровообращение крыс в условиях геморрагического и ишемического поражений мозга выявило существенные различия в их цереброваскулярных эффектах. Показано, что пикамилон (50 мг/кг в вену) усиливает кровоснабжение мозга в большей степени, по сравнению с эфирами янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она при геморрагическом поражении, проявляя цереброваскулярную активность вне зависимости от модели сосудистой патологии мозга. Вместе с тем результаты изучения влияния моно- и диэфиров янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в дозе 100 мг/кг на кровоснабжение мозга свидетельствуют о более высокой чувствительности сосудов мозга при моделировании ишемического поражения, по сравнению с геморрагическим. Активность пикамилона при различных цереброваскулярных патологических состояниях, по-видимому, обусловлена воздействием препарата на пикротоксин-чувствительные ГАМКА-рецепторы сосудов мозга.

The cerebrovascular properties of 3,4,6,7,8,9-hexahydrodibenzo[b,d]furan-1(2H)-oneO-(4-cinnamoyl)oxime (C21H21NO3, GIZ-272) were studied. The ability of GIZ-272 to improve the brain blood supply in rats subjected to global transient ischemia and to a lesser extent in animals with a hemorrhagic stroke model was established. The compound had cerebrovascular anti-ischemic activity comparable to that of Mexidol and a duration of action longer than that of nimodipine. It is important to note that GIZ-272 did not cause a decrease in blood pressure and was superior to both Mexidol and nimodipine in this respect. An analysis of the cerebrovascular effect of GIZ-272 using bicucullin indicated that the GABA-ergic system of cerebral vessels participated in implementation of the anti-ischemic effect of the compound.

Using the global transient ischemia model and its modifications, the cerebral circulation, autoregulation of cerebral vessels, and research behavior in rats were studied. It is established that global transient ischemia in animals under general anesthesia causes prolonged (within 90 min) parallel decrease in blood flow in the cerebral cortex (by 46 – 38%) in and blood pressure (by 46 – 43%), which is indicative of a disturbance of the cerebral blood flow autoregulation. Under conditions of cerebral hypoperfusion in rat brain tissues, their exploratory behavior in the closed cross maze test worsens significantly, as evidenced by a decrease (25%) in the total number of patrolling episodes made by animal during the session (PatrlN) as compared to that in the control group. The ability of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester (50 mg/kg per day for 7 days) was found to restore the indicated parameter value up to 92% of control, indicating protective effect in animals with model vascular cognitive impairment.

Проведено изучение цереброваскулярных свойств соединения O-(4-циннамоил)оксима 3,4,6,7,8,9-гексагидродибензо[b,d]фуран-1(2H)-она (C21H21NO3) — ГИЖ-272. Установлена способность ГИЖ-272 улучшать кровоснабжение мозга у крыс, подвергнутых глобальной преходящей ишемии, и в меньшей степени у животных в условиях модели геморрагического инсульта. Соединение по силе цереброваскулярной противоишемической активности не уступает мексидолу, а по длительности действия превосходит нимодипин. Важно отметить, что ГИЖ-272 не вызывает понижения уровня артериального давления, что выгодно отличает его от мексидола и нимодипина. Анализ цереброваскулярного эффекта ГИЖ-272 с использованием бикукуллина указывает на участие ГАМК-ергической системы сосудов мозга в реализации противоишемического эффекта соединения.