В проведенном исследовании оценено влияние диклофенака натрия (1 и 5 мг/кг), эторикоксиба (1 и 10 мг/кг) и их комбинации в дозе 1 мг/кг с этилметилгидроксипиридина сукцинатом (ЭМГПС, 25 мг/кг) при курсовом пероральном введении (21 день) крысам на уровень агрегируемых с поливинилпирролидоном липопротеинов низкой плотности (апЛПНП) в сыворотке крови. Установлено, что эторикоксиб, но не диклофенак натрия, дозозависимо снижает уровень апЛПНП. ЭМГПС при курсовом пероральном введении не влияет на уровень апЛПНП в сыворотке крови крыс, но при совместном введении с эторикоксибом предупреждает его влияние на уровень апЛПНП.

Обзор посвящен рассмотрению возможности применения при терапии остеоартроза известных лекарственных средств, используемых в клинической практике по другим показаниям. На основании современных данных о патогенезе остеоартроза к таким средствам можно отнести метформин, метотрексат, гидроксихлорохин, колхицин, препараты витамина D, бифосфонаты и антиоксиданты. Обсуждаемые в обзоре результаты опубликованных клинических исследований свидетельствуют о перспективе применения в качестве средств для терапии остеоартроза метформина, метотрексата и препаратов витамина D, особенно при дефиците этого витамина.

Проведен анализ информации о симптоматических лекарственных средствах быстрого и медленного действия, представленных в действующих Федеральных клинических рекомендациях по диагностике и лечению остеоартроза, приведены данные об их включении в схемы терапии остеоартроза соответствии с рекомендациями Международного общества исследований остеоартроза (Osteoarthritis Research Society International) и Американского Колледжа ревматологии (American College of Rheumatology).

Correction to: Effect of cyclooxygenase inhibitors etoricoxib and diclofenac sodium as well as their combinations with mexidol on behavior in rats https://vestnik-bio-msu.elpub.ru/jour/article/view/992

В обзоре представлены данные о современных направлениях разработки фармакотерапии остеоартроза: препаратах факторов роста и влияющих на них средствах; ингибиторах ферментов, расщепляющих белки межклеточного матрикса хряща; пептидах, регулирующих процессы в костно-мышечной системе; ингибиторах сигнального пути Wnt; антагонистах рецепторов интерлейкинов и моноклональных антителах к ним; антагонистах рецепторов ретиноевой кислоты α; сенолитических веществах.

В обзоре приведены результаты клинических исследований эффективности и безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов в лекарственных формах для наружного применения. Описаны примеры поступления фармацевтических субстанций в ткани-мишени при накожном нанесении препаратов. Представлены литературные данные о сниженных концентрациях фармацевтических субстанций в крови на фоне использования нестероидных противовоспалительных препаратов в лекарственных формах для наружного применения по сравнению со средствами системного действия, за счет чего лекарственные средства, используемые местно, вызывают гораздо меньше побочных эффектов.

Исследовано влияние неконкурентного низкоаффинного антагониста NMDA-рецепторов гимантана (N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида) в 2 гелевых лекарственных формах для наружного применения на периферическую сенситизацию у мышей, вызванную агонистом TRPV1-рецепторов капсаицином. Установлено, что 5 % гель гимантана, в составе которого присутствует диметилсульфоксид (ДМСО), в отличие от 5 % геля гимантана без ДМСО, не способен снижать длительность реакции животных на интраплантарную инъекцию раствора капсаицина при нанесении за 10 мин до этой инъекции, хотя эффективен при нанесении за 60 мин до стимуляции TRPV1-рецепторов. Гель-плацебо, в состав которого входит ДМСО в той же концентрации (10 %), что и в 5 % геле гимантана с ДМСО, при нанесении за 10 мин, но не за 60 мин до инъекции раствора капсаицина усиливает вызванную капсаицином периферическую сенситизацию.

Глутаматные рецепторы широко представлены в центральной нервной системе и на периферии, что определяет их участие в центральной и периферической ноцицепции. В частности, NMDA-рецепторы локализованы в области дермоэпидермального соединения кожи. На иннервирующих кожу немиелинизированных нервных волокнах находятся TRPV1-рецепторы, способные функционально взаимодействовать с NMDA-рецепторами в каскадах кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы типа II и протеинкиназы С. В данной работе оценено влияние неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов на периферическую сенситизацию кожи, вызванную подкожной инъекцией агониста TRPV1-рецепторов капсаицина, при разных способах введения. Установлено, что и высокоаффинный антагонист NMDA-рецепторов MK-801, и низкоаффинный антагонист NMDA-рецепторов гимантан снижают длительность реакции мышей на подкожную инъекцию раствора капсаицина в область плюсны при накожной аппликации, системном (внутрибрюшинном для гимантана и подкожном для МК-801) и подкожном интраплантарном введении.

The effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor etoricoxib and non-selective COX inhibitor diclofenac sodium, on the behavior of rats was evaluated with a single oral administration at doses of 1 and 10 mg/kg individually and in combination with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate (mexidol). Both COX inhibitors at a dose of 10 mg/kg decrease locomotor activity in the open field test, and the selective COX-2 inhibitor at a dose of 10 mg/kg also increases the duration of immobility of animals in the tail suspension test. The use of etoricoxib and diclofenac sodium at a low dose (1 mg/kg) with mexidol at a dose of 25 mg/kg, in which the latter enhances the antiinflammatory effect of the COX inhibitors, does not lead to behavioral deviations similar to those associated with the NSAIDs at a dose of 10 mg/kg. Moreover, combinations of COX inhibitors (1 mg/kg) and mexidol (25 mg/kg) increase the locomotor activity of rats. This justifies further research of the effect of antioxidants on the severity of the main and side effects of NSAIDs, especially when administered as a course.

Цель исследования — оценка противовоспалительной и противоболевой активности комбинации диклофенака натрия и мексидола при однократном внутрибрюшинном введении в опытах на грызунах. Установлено, что на моделях каррагенанового отёка у крыс и уксусного перитонита у мышей комбинация диклофенака натрия в дозе 5 мг/кг и мексидола в дозе 100 мг/кг проявляет антиэкссудативное действие, по выраженности не уступающее действию диклофенака натрия в дозе 10 мг/кг. На модели термической гипералгезии у крыс с каррагенановым отёком задней лапы комбинация диклофенака натрия в дозе 5 мг/кг и мексидола в дозе 100 мг/кг увеличивает латентный период отдёргивания лапы в ответ на сфокусированный луч инфракрасного света в подошвенном тесте; этот эффект сопоставим с эффектом диклофенака натрия в дозе 10 мг/кг. Диклофенак натрия в дозе 5 мг/кг значимого действия на термическую гипералгезию у крыс с каррагенановым отёком лапы не оказывает.

На моделях каррагенанового и декстрансульфатного отёка лапы у крыс гимантан при местном нанесении на заднюю лапу животных в виде 5 % гелевой лекарственной формы проявляет выраженные противовоспалительные свойства, сопоставимые с эффектом 1 % геля диклофенака, и не уступает гимантану в дозе 20 мг/кг и диклофенаку в дозе 10 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Кроме того, гимантан в 5 % геле снижает повышенный уровень продуктов свободно-радикального окисления липидов, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой, в гомогенатах мягких тканей лап крыс с каррагенановым отёком на 62 % (p ≤ 0,001), превосходя по этой способности диклофенак в 1 % геле, а также гимантан и диклофенак при внутрибрюшинном введении.

Цель исследования - оценка способности гимантана (N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида) в наружной гелевой лекарственной форме ослаблять у крыс неспецифическую воспалительную реакцию, вызванную полным адъювантом Фрейнда (ПАФ). Методика. Воспалительный процесс моделировали субплантарным введением ПАФ в левую заднюю лапу аутбредных крыс. Оценивали степень отёчности лапы животных по изменению диаметра стопы и голеностопного сустава до и после введения ПАФ. Гимантан в виде 5% гелевой лекарственной формы и препарат сравнения диклофенак в виде 1% гелевой лекарственной формы наносили ежедневно на повреждённую конечность крыс в течение 14 сут. Эксперимент проводили в 2 этапа. На 1-м этапе исследования препараты начинали наносить за 1 сут до индукции воспаления; на 2-м этапе препарат наносили ежедневно спустя 2 нед после индукции воспаления. Во время 1-го этапа работы на 4-е сут после введения ПАФ у животных регистрировали «Opto-Varimex» (Columbus Instruments, США). Результаты. Установлено, что на 1-м этапе (на 3-и и 7-е сут после индукции воспаления) гель гимантана значимо снижает отёчность стопы и голеностопного сустава поврежденной лапы животных, по эффективности не уступая гелю диклофенака; на 14-е сут после введения ПАФ значимого влияния на выраженность отёка повреждённой конечности не зафиксировано. На 4-е сут после введения ПАФ у животных с моделью воспаления наблюдается снижение на 34,03% числа горизонтальных перемещений в актометре «Opto-Varimex»; 5% гель гимантана и 1% гель диклофенака улучшают координацию движений крыс соответственно на 52,35% и 45,72%. На 2-м этапе исследования установлено, что 5% гель гимантана уменьшает отёчность стопы животных с экспериментальным воспалением через 7 и 14 сут применения препарата, 1% гель диклофенака значимого влияния не оказывает. Заключение. Курсовое ежедневное применение гимантана в наружной гелевой лекарственной форме снижает выраженность отёчного синдрома у аутбредных крыс с неспецифической воспалительной реакцией, вызванной субплантарным введением в левую заднюю лапу животных флогогенного агента. Эффективность лечения гимантаном, начатого как за 1 сут до введения ПАФ, так и через 2 нед после индукции воспаления, не уступает диклофенаку, применяемому в наружной лекарственной форме. The aim of the study was to evaluate the ability of different once-daily treatment regimens with N-(2-adamantyl) hexamethyleneimine hydrochloride (hemantane) topical gel vs. diclofenac topical gel to reduce nonspecific inflammation in rats induced with complete Freund’s adjuvant. Methods. Inflammation was induced by a subplantar injection of complete Freund’s adjuvant into the left hind paw of outbred rats. Edema of the left hind paw was measured. 5% hemantane gel (provided by the Laboratory of Finished Dosage Forms, V.V. Zakusov Institute of Pharmacology) and 1% diclofenac gel (produced by Hemofarm) were applied daily to the affected rat limb for 14 days. The experiment was performed in two stages. At the first stage, the drugs in the form of topical gels were applied to the left hind paw daily starting one day before the induction of inflammation. At the second stage, the topical gel formulations were applied daily starting two weeks after the induction of inflammation. At the first stage of the investigation, on day 4 after the injection of complete Freund’s adjuvant, coordination disorder of rats induced by the experimental pathology was evaluated using an Opto-Varimex actometer (Columbus Instruments, USA). Results. At the first stage of the study, hemantane gel significantly reduced edema of the foot and ankle joint of the left hind paw on days 3 and 7 after the induction of inflammation and was non-inferior to diclofenac gel. On day 14 after the injection of complete Freund’s adjuvant into the rat hind paw, the drugs had no significant effect on edema of the paw. On day 4 after the injection, the number of horizontal movements decreased by 34.03% as indicated by the Opto-Varimex actometer; 5% hemantane gel and 1% diclofenac gel improved coordination in rats by 52.35% and 45.72%, respectively. At the second stage of the study, 5% hemantane gel reduced foot edema in the model of inflammation after 7 and 14 days of treatment, whereas 1% diclofenac gel exerted no significant effect. Conclusion. Hemantane as a topical formulation reduces edema in outbred rats with nonspecific inflammation induced by the subplantar injection of complete Freund’s adjuvant into the left hind paw when applied daily, starting either one day before the induction of inflammation or two weeks after the complete Freund’s adjuvant administration, and its efficacy was not inferior to diclofenac as a topical formulation.

На модели воспалительного процесса, вызванного субплантарной инъекцией полного адъюванта Фрейнда, у аутбредных белых крыс изучено влияние гимантана в 5 % гелевой мягкой лекарственной форме в сравнении с гимантаном при внутрибрюшинном введении в дозе 10 мг/кг и диклофенаком при внутрибрюшинном введении в дозе 5 мг/кг и при нанесении на заднюю конечность животных в виде 1 % геля (Hemofarm, Сербия). Введение препаратов осуществляли ежедневно однократно в течение 2 недель, начиная за 1 сут до введения полного адъюванта Фрейнда. Установлено, что 5 % гель гимантана уменьшает отёчный синдром у крыс с воспалительным процессом, не уступая гимантану и диклофенаку при внутрибрюшинном введении, проявляя более выраженную активность, чем 1 % гель диклофенака. Гель гимантана 5 % при нанесении на заднюю конечность крыс в течение 2 недель опыта не обладал токсическим действием, ярко проявившемся при использовании 1 % геля диклофенака, о чём свидетельствует гибель крыс в этой группе, в отсутствие смертности животных в других экспериментальных группах.

На мембранах эритроцитов крыс с помощью флуоресцентного зонда 1-анилинонафтален-8-сульфоната установлена способность производного 2-аминоадамантана гимантана проявлять мембранотропные свойства, повышая заряд мембран эритроцитов. На моделях гликогенового перитонита у мышей и уксусного перитонита у крыс показано, что гимантан при однократном внутрибрюшинном введении животным в дозе 20 мг/кг достоверно снижает концентрацию продуктов свободно-радикального окисления (СРО) липидов, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК), в перитонеальном выпоте грызунов. Препарат сравнения диклофенак натрия в дозе 10 мг/кг значимо уменьшает уровень ТБК-активных продуктов СРО липидов только в перитонеальном экссудате мышей с гликогеновым перитонитом. При этом снижение концентрации изучаемых продуктов СРО липидов на фоне диклофенака натрия у мышей с гликогеновым перитонитом было достоверно менее выражено, чем в группе животных, которым внутрибрюшинно вводили гимантан, на 18 % (p < 0,05). Установлено, что гимантан, обладающий противовоспалительной активностью, способен оказывать антиоксидантное действие за счет мембранотропной активности, характеризующееся снижением образования ТБК-активных продуктов СРО липидов при воспалении.

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Гимантан — противопаркинсонический препарат, обладающий выраженным противоболевым и противовоспалительным действием. На его основе созданы гелевые лекарственные формы для местного применения, изучению анальгетической активности которых посвящено настоящее исследование. Установлено, что гелевые лекарственные формы серий 070916, 080916 и 090916 проявляют анальгетическую активность в тесте формалиновой боли у крыс, снижая выраженность свидетельствующего о боли поведения животных в тоническую фазу формалиновой боли, развивающейся вследствие воспаления. При этом противоболевое действие 5 % геля гимантана серии 080916 проявляется наиболее ярко, так как данная лекарственная форма уменьшает выраженность боли еще и в острую фазу, связанную с влиянием формалина на первичные афференты боли.