Представлен анализ современных технологических подходов к обеспечению специфической безопасности препаратов иммуноглобулинов и альбумина человека. Показана перспективность включения в технологию препаратов иммуноглобулинов человека скрининга доноров по групповой и резус-принадлежности, а также этапов хроматографической очистки с целью снижения содержания в них анти-А и анти-В гемагглютининов, анти-D антител. Рассмотрены технологические возможности снижения антикомплементарной активности и тромбогенного потенциала препаратов иммуноглобулинов, а также снижения содержания активатора прекалликреина как в препаратах иммуноглобулинов человека для внутривенного введения, так и в препаратах альбумина человека.

Представлены материалы по стандартизации метода определения содержания гемагглютининов в препаратах иммуноглобулинов человека в России. Показано, что разработанная общая фармакопейная статья «Определение анти-A и анти-B гемагглютининов в лекарственных препаратах иммуноглобулинов» позволяет контролировать качество препаратов иммуноглобулинов человека по содержанию гемагглютининов методом непрямой гемагглютинации в стандартных условиях. Положительный и отрицательный компоненты отечественного стандартного образца содержания гемагглютининов содержат, соответственно, 1:32 анти-A гемагглютининов, 1:16 анти-B гемагглютининов и менее 1:2 анти-A и анти-B гемагглютининов, а компоненты лимита содержания — 1:64. Внедрение стандартного образца содержания анти-A и анти-B гемагглютининов в фармацевтический анализ позволит обеспечить достоверность полученных результатов в различных диапазонах значений, а также определить количественное содержание соответствующих гемагглютининов в препаратах иммуноглобулинов человека.

Представлены материалы по аттестации и изучению стабильности впервые разработанного отечественного стандартного образца иммуноглобулина человека для определения антикомплементарной активности, применяемого для оценки стабильности и приемлемости результатов испытания. По результатам проведенных исследований аттестованные значения антикомплементарной активности отрицательного контроля стандартного образца находятся в интервале от 37,9 до 45,1 %, положительного контроля — в интервале от 73,6 до 82,8 % (с доверительной вероятностью 0,95). На основании материалов по изучению стабильности обоснован срок годности 1,5 года. Внедрение аттестованного стандартного образца в фармацевтический анализ лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения при проведении экспертизы и контроля качества в рамках государственных заданий, а также с целью подтверждения соответствия требованиям нормативной документации позволит обеспечить достоверность определения антикомплементарных свойств.

Review of experience gained in the development of pharmacopeial methods for determining the anticomplementary activity of human immunoglobulin preparations is presented. There is discrepancy between methods for determining the anticomplementary activity used by national producers of human immunoglobulin preparations and modern international requirements, which is related primarily to the by absence of reference standards. Studies undertaken in optimization of conditions for determining the anticomplementary activity and harmonization with major foreign pharmacopeias allowed general pharmacopeial monograph «Determination of anticomplementary activity of human immunoglobulin preparations for intravenous administration» to be formulated for the first time, which has been published in the State Pharmacopeia of the Russian Federation XIII edition.

Проведены исследования по определению антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека в различных формах выпуска. Определены оптимальные условия получения положительного контроля стандартного образца иммуноглобулина человека для определения антикомплементарной активности. Впервые разработан отечественный стандартный образец иммуноглобулина человека для определения антикомплементарной активности, который планируется внедрить в практику для проведения оценки качества препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения по показателю «Антикомплементарная активность». Внедрение стандартного образца иммуноглобулина человека для определения антикомплементарной активности позволит повысить достоверность оценки производственных серий препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения.

The safety issues of human intravenous immunoglobulin preparations are particularly important in modern pharmacotherapy for immunodeficiencies, hematologic and neurologic diseases, like as at transplant centers. Upon massive infusions of these media some complications are detected that are associated with spontaneous activation of complement system accompanied by production of anaphylatoxins, as well as activation of kallikrein/kinin, plasmin, and blood coagulation systems, changed blood rheology, initiation of intravascular hemolysis. For distinct groups of patients, these complications may be due to presence of some anti-erythrocyte antibodies (e.g., anti-A and anti-B haemagglutinins, anti-D antibodies) in the intravenous human immunoglobulin preparations. In the present review article, we show development of current quality standards for human intravenous immunoglobulins based on determination of antibody contents. Antibodies to erythrocytes represent a special safety index aiming to minimize risk of possible adverse effects connected with transfusions of human blood preparations. Different haemagglutination tests were compared to assess contents of anti-A, anti-B haemagglutinins and anti-D antibodies for specific safety of human intravenous immunoglobulins. Analysis of haemagglutination techniques for evaluation of human intravenous immunoglobulin preparations revealed their relative advantages and disadvantages. Various modifications of the methods are discussed, thus allowing to optimize process of quality control for these preparations based on detection of haemagglutinins and anti-D antibodies. We demonstrate a necessity to adjust regulations and to improve evaluation techniques for haemagglutinin determination in human immunoglobulin preparations at amounts of 100 mg/ml of protein. Special features of Russian national quality standards for human immunoglobulin preparations are considered with respect to assessment of haemagglutinins and anti-D contents. One may conclude that haemagglutination methods present the most informative and economically substantiated approach when assessing specific safety of human intravenous immunoglobulins by measuring contents of anti-A, anti-B haemagglutinins, and anti-D antibodies.

Показателем специфической безопасности препаратов иммуноглобулинов человека, характеризующим одно из проявлений нежелательных реакций — спонтанную активацию системы комплемента, является антикомплементарная активность». Согласно требованиям Европейской фармакопеи и рекомендациям ВОЗ, антикомплементарная активность препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения не должна превышать 50 %, что соответствует не более 1 CH50/мг иммуноглобулина. Метод её определения основан на способности иммуноглобулинов человека «неспецифически» (в отсутствие комплекса антиген — антитело) связывать комплемент, препятствуя лизису сенсибилизированных эритроцитов барана. В работе представлены результаты анализа критических параметров методики определения антикомплементарной активности и оценки существующих методических подходов её оптимизации. Экспериментально изучено влияние компонентов гемолитической системы и комплемента морских свинок на результат определения антикомплементарной активности. Обоснованы оптимальные условия методики определения антикомплементарной активности иммуноглобулинов человека и проведена оценка антикомплементарных свойств препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения отечественных производителей.