L'artérite gigantocellulaire (AGC) est la vascularite systémique la plus fréquente chez les personnes de plus de 50 ans, intéressant les artères de gros et de moyens calibres. Tout retard diagnostique altère la qualité de vie des patients et peut conduire à des séquelles définitives, en particulier visuelles. La biopsie d'artère temporale (BAT) a longtemps été le gold standard, malgré ses défauts. Récemment, l'imagerie vasculaire, au premier rang, l'échographie Doppler couleur (EDC) est devenue recommandée [1] dans le bilan diagnostique sur la base d'études rétrospectives. Nous avons conduit une étude multicentrique, prospective, visant à valider un algorithme de diagnostic d'AGC reposant en 1re intention sur le résultat d'un EDC des artères temporales et autres axes artériels. Entre 2016 et 2020, les hôpitaux de Nantes, Poitiers, Niort, Angoulême, Rochefort et La Rochelle ont recruté des patients remplissant les conditions suivantes : i) suspicion d'AGC par un clinicien expert ; ii) âge > 50 ans ; iii) CRP > 5 mg/L ; iv) n'ayant pas reçu de corticostéroïdes (CS) depuis plus de 7 jours avant l'EDC. L'étude a reçu un avis favorable du CPP Ouest III et a été déclarée sur le site clinicaltrials.gov NCT02703922. L'algorithme était le suivant : visite de sélection, réalisation d'EDC < 7 jours, consultation avec le clinicien < 7 jours de l'EDC et orientation selon résultat de l'EDC : si « positif », le patient était considéré comme AGC et traité de façon habituelle ; si « négatif » le patient était orienté pour une BAT qui devait intervenir < 14 jours du début des CS. Les données de suivi ont été recueillies à M1, M3, M6, M12 et M24. Protocole d'EDC : les appareils d'échographie étaient différents d'un centre à l'autre, mais devaient disposer de sondes de haute fréquence et d'opérateurs entraînés. Le protocole d'étude était similaire et examinait de façon bilatérale les artères suivantes : temporale (tronc, branches frontales et pariétales), vertébrales, carotides communes et internes, sous-clavières, axillaires et fémorales superficielles. Toutes les anomalies étaient signalées, mais un examen « positif » correspondait à la présence franche d'un halo hypoéchogène entourant de façon circonférentielle la lumière des deux artères temporales, tel que précédemment décrit [2]. Au total, 167 patients ont été inclus et 165 ont pu valider l'algorithme. La moyenne d'âge était de 78,3 (±8,8) ans, les autres caractéristiques de la population était habituelle pour ce type d'étude avec, par exemple, 1/3 de PPR et 17,5 % d'amaurose. L'EDC était « positif » dans 44 % des cas et négatif dans 56 %. Dans le groupe positif, le diagnostic d'AGC a été confirmé à 1 mois par le clinicien dans tous les cas et maintenu jusqu'à la fin du suivi. La sensibilité était ainsi de 53,7 % (IC à 95 % [45,3–61,8]) et la spécificité de 100 % (IC à 95 % [85,8–100]). Dans le groupe EDC négatif, la BAT était positive dans 30,4 % (28/92) et ininterprétable dans 7,6 % (7/92). Parmi les 92 patients EDC négatifs, le diagnostic d'AGC a été retenu par le clinicien dans 63/92 (68,4 %) à 1 mois et le diagnostic alternatif d'un patient a été revu en AGC au cours du suivi. En comparant les groupes de patients suspects d'AGC avec EDC+ (n = 73) versus EDC− (n = 92), on notait les différences suivantes : abolition du pouls temporal 21 (29 %) vs 2 (2 %), p < 0,001, induration de l'artère 35 (48 %) vs 11 (12 %), p < 0,001, claudication des mâchoires 36 (49 %) vs 28 (30 %), p = 0,013, signes visuels 25 (34 %) vs 17 (18 %) p = 0,021, signe de PPR 18 (25 %) vs 37 (40 %), p = 0,035. Aucune différence sur les antécédents, sur l'âge, sur le sexe, ni sur les paramètres biologiques n'étaient remarquées, exemple avec la CRP en mg/L : 90,7 (±64,7) vs 89,1 (±74,4), p = 0,392. Dans le suivi à 2 ans, le taux de perdus de vue était identique dans les deux groupes : 13,7 % vs 12 % ; de même pour le taux de décès : 6,9 vs 8,7 %. Parmi les patients pour lesquels le diagnostic d'AGC sur la base du résultat de l'EDC, 40/58, soit 69 %, étaient « guéris », les autres étant en rémission sous traitement. Parmi les patients considérés comme AGC, EDC « négatif » 35/54, soit 64,8 %, étaient « guéris », le reste en rémission sous traitement. Parmi les patients inclus, 9, soit 5,4 % avaient une aortite (soit par angio-TDM, soit en TEP-TDM), l'EDC dans cette population était positif dans 5 cas. L'étude ECHORTON confirme la performance de l'EDC à la phase diagnostique des patients suspects d'AGC et valide de façon prospective la possibilité de se passer dans certaines conditions de la BAT.

Le PEMBROLIZUMAB est une immunothérapie largement utilisée en cancérologie dans le cadre de cancers localement avancés ou métastatiques. Cet anticorps monoclonal est un inhibiteur de checkpoint, il agit en empêchant la liaison entre le récepteur PD-1 (programmed cell death-1) et ses deux ligands PDL-1 et PDL-2. Ce sont deux antigènes présentés par les cellules tumorales dans le but de d’entraîner l’inactivation des lymphocytes T. On observe actuellement, une recrudescence de complications immunologique sous immunothérapie du à leur mécanisme, y compris pour le PEMBROLIZUMAB, avec parfois atteintes systémiques d’organe sévères. Patiente de 68 ans suivie en pneumologie pour un adénocarcinome pulmonaire métastatique (TTF+ PDL1) découvert sur un bilan de toux chronique en 2019 avec pour antécédents principaux : un épisode diplopie transitoire considéré comme un AIT, un tabagisme sevré à 15 paquets-années et un syndrome du colon irritable. Une métastase ganglionnaire unique, sans primitif retrouvé au diagnostic, est traitée par chirurgie. Trois mois après, à la réévaluation scanographique, est apparu un nodule pulmonaire. Un traitement par PEMBROLIZUMAB est introduit (au rythme de 6 cures toutes les 6 semaines puis 4 cures tous les 6 mois) avec très bon contrôle de sa néoplasie. Après 15 mois de Pembrolizumab, 48 h après une cure, la patiente a présenté un épisode de polyarthralgies fébrile, avec synovites des deux mains et des deux genoux, des lésions furonculeuses cutanéo-muqueuses et des myalgies intenses à CPK normales. Devant la résolution spontanée de cet épisode la patiente ne consulte pas. Le bilan biologique retrouvait un syndrome inflammatoire biologique avec CRP à 182 mg/L, une polynucléose neutrophile à 12,6 G/L et une anémie normocytaire à 11,4 g/dL. Le bilan infectieux (Sérologie VIH, syphilis, VHB, VHC, parvovirus B19, hémocultures) était négatif. Le bilan immunologique (Facteur rhumatoïde, anticorps anti-CCP, anti nucléaires, anti-DNA natif, anticorps dirigés contre les antigènes solubles du noyau, enzyme de conversion de l’angiotensine) est normal en dehors de la positivité des anticorps anti cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) de type PR3 à 76,4 UA/mL. L’échographie trans-thoracique ne retrouve pas d’anomalie, réalisée devant l’hypothèse d’une endocardite infectieuse. Le TEP scanner ne montre qu’une hyperfixation de deux lésions pulmonaires déjà connue. La symptomatologie est finalement considérée comme un effet secondaire du PEMBROLIZUMAB devant l’absence de point d’appel infectieux et lorsque le renouvellement de cure a confirmé la récidive des arthralgies. À savoir, qu’entre les deux cures, les arthralgies diminuaient en intensité jusqu’à disparaître. Nous avons donc introduit une corticothérapie à 15 mg/j en cure courte, ce qui a permis d’améliorer la patiente. Quinze jours après, les ANCA étaient toujours présents à un taux légèrement supérieur, à 86,5 UA/mL, sans atteinte clinique, paraclinique pouvant rentrer dans le cadre d’une vascularite à ANCA, notamment pas d’anomalie du bilan urinaire/néphrologique. Des ANCA semblent pouvoir être induits par le PEMBROLIZUMAB. Dans la littérature, trois cas de vascularite à ANCA ont été décrits après l’utilisation de cette immunothérapie. D’abord, un homme de 58 ans a présenté un purpura vasculaire ainsi qu’une glomérulonéphrite rapidement progressive (GNRP) avec nécessité d’hémodialyse avant traitement efficace par Cyclophosphamide et Méthylprednisolone [1]. Ensuite, un cas de néphrite interstitielle de stade 3 KDIGO de l’AKI (Acute Kydney Injury) [2]. Enfin, un homme afro-américain de 65 ans chez qui un tableau de GNRP a été traitée avec succès par Rituximab associé à du Méthylprednisolone [3]. Dans notre cas, nous avons proposé, en accord avec le centre de référence (Cochin), une surveillance de la fonction rénale et de la symptomatologie. Il serait peut-être intéressant de doser les ANCA chez les patients en pré-thérapeutique du PEMBROLIZUMAB et en cas de symptomatologie clinique, une fois sous traitement, pouvant être compatible avec une vascularite afin d’éviter une atteinte rénale potentiellement invalidante. Le PEMBROLIZUMAB peut faire apparaître des ANCA avec symptomatologie de vascularite ou non, dont la physiopathologie reste à élucider. La fonction rénale semble être à surveiller.

Objective. Giant cell arteritis (GCA) is the most common systemic vasculitis in adults. in recent years, colour Doppler ultrasound of the temporal arteries (CDU) has proven to he a powerful non-invasive diagnostic tool, but its place in the diagnosis of GCA remains to be defined. A limitation of the CDU is the inter-operator reproducibility. Image analysis from a different perspective is now possible with the development of artificial intelligence algorithms. We propose to assess this technology for the detection of the halo sign on CDU images. Methods. Three public hospitals retrospectively collected data from 137 patients suspected of having GCA between January 2017 and April 2019. CDU images (n=1,311) were labelled with the VIA software. Three sets (training, validation and test) were created and analysed with a semantic segmentation technique using a U-Net convolutional neural network. Results. The area under the curve (AUC) was 0.931 and 0.835 on the validation and test set, respectively. An image positivity threshold was determined by focusing on the specificity. With this threshold, a specificity of 95% and a sensitivity of 60% were obtained for the test set. The analysis of the false interpretation showed that the acquisition modalities and the presence of thrombus caused confusion for the algorithm. Conclusion. We propose an automated image analysis tool for GCA diagnosis. The 2018 EULAR guidelines for image acquisition must be respected before generalising this algorithm. After external validation, this tool could be used as an aid for diagnosis, staff training and student education.

Background: An alert regarding about the tolerance of Interleukin 17 (IL-17) inhibitors has been issued from data of randomized controlled trials showing cases of de novo inflammatory bowel diseases (IBD). In a recent analysis of pooled data from 21 clinical trials, cases of IBD events (including Crohn’s disease (CD), ulcerative colitis (UC) and inflammatory bowel disease unclassified (IBDU)) were uncommon (1). Yet, real-world data are lacking. Objectives: To describe real-world data about patients treated by IL-17 inhibitors developing new onset IBD (CD or UC). Methods: A French national registry called MISSIL was started in February 2018 to collect the cases of patients treated by IL-17 inhibitors developing new onset IBD. This registry is conducted by rheumatologist, dermatologist and gastroenterologist learned societies specialized on immune-mediated inflammatory diseases. In France, secukinumab (SEK) has been granted market authorization since June 2016 and ixekizumab since April 2018. Results: 24 cases under SEK were reported between February 2018 and January 2020: 3 patients with psoriasis and 21 patients with spondylwoarthritis. There were 20 patients with new onset CD and 4 with UC. Mean age was 51.7 ± 15.7 years old and 12/24 were female; 10 presented an axial spondyloarthritis, 5 a peripheral spondyloarthritis and 6 both,13/17 were HLA-B27 positive,7/19 had a radiographic sacroiliitis and 11/17 a MRI sacroiliitis. Only 2 were biological Disease-modifying antirheumatic drug (bDMARD)-naïve. Crohn’s disease was mainly located at the ileum, colon and rectum. The median time to onset of symptoms was 2 (1-6) months. The main symptoms were diarrhea, nausea and vomiting and loss of weight. Median CRP at the onset of symptoms was 68 mg/L (41-140.5); 21 patients underwent biopsies, 12 were in favor of CD. IL-17 inhibitors were consistently stopped. Patients were treated by corticosteroids (16/24), mesalazine (7/24), methotrexate (3/24), thiopurines (2/24), infliximab (9/243), adalimumab (3/24), golimumab (2/24), ustekinumab (5/24). The evolution was favorable under treatment with complete resolution (4/24), improvement (11/24) or stabilization (5/24). 3 patients worsened under treatment and 1 died (massive myocardial infarction). Conclusion: IBD flare in patients treated with IL-17 inhibitors are rare and lead to discuss the potential iatrogenic role of IL-17 inhibitor drugs. Further cases are needed to better characterize this complication. A case-control study will be conducted to identify patients at risk to develop IBD under IL-17 inhibitor. References: [1]Reich et al. Incidence rates of inflammatory bowel disease in patients with psoriasis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis treated with secukinumab: a retrospective analysis of pooled data from 21 clinical trials. Ann Rheum Dis. 2019;78:473-479 Disclosure of Interests: Jean-Guillaume Letarouilly Grant/research support from: Research grant from Pfizer, Benjamin Pariente: None declared, Delphine Staumont-Sallé Speakers bureau: Lilly, Novartis, Philippe Goupille Grant/research support from: AbbVie, Amgen, Biogen, BMS, Celgene, Chugai, Lilly, Janssen, Medac, MSD France, Nordic Pharma, Novartis, Pfizer, Sanofi and UCB, Consultant of: AbbVie, Amgen, Biogen, BMS, Celgene, Chugai, Lilly, Janssen, Medac, MSD France, Nordic Pharma, Novartis, Pfizer, Sanofi and UCB, Speakers bureau: AbbVie, Amgen, Biogen, BMS, Celgene, Chugai, Lilly, Janssen, Medac, MSD France, Nordic Pharma, Novartis, Pfizer, Sanofi and UCB, Pascal Claudepierre Speakers bureau: Janssen, Novartis, Lilly, Stephane Varin: None declared, Sylvain Lanot: None declared, Emmanuelle Dernis Speakers bureau: Lilly, Novartis, Tristan Pascart Speakers bureau: Novartis, Lilly, Beatrice Banneville Speakers bureau: Lilly, Novartis, Pauline Baudart: None declared, Bruno Gombert: None declared, Elodie BAUER: None declared, Laurianne Plastaras: None declared, Sébastien Barbarot: None declared, Renaud FELTEN: None declared, Loïc Le Dantec: None declared, Nathalie Sultan-Bichat: None declared, Céline Girard: None declared, Arnaud Constantin Grant/research support from: Study was sponsored by Sanofi Genzyme, Consultant of: Consulting fees from Abbvie, BMS, Celgene, Gilead, Janssen, Lilly, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, UCB, Daniel Wendling: None declared, Philippe Gaudin Speakers bureau: Lilly, Denis Jullien Speakers bureau: Lilly, Novartis, Thao Pham Speakers bureau: Novartis, Janssen, Lilly, Rene-Marc Flipo Speakers bureau: Novartis, Janssen, Lilly

La question de la survenue de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) de novo (MICI-DN) sous inhibiteurs de l’interleukine 17 (anti-IL 17) a été soulevée à partir des données des essais pivots. Les objectifs principaux de l’étude MISSIL (Maladies Inflammatoires chroniques de l’Intestin SouS anti-IL 17) étaient de décrire les cas de MICI-DN sous anti-IL17 en France, d’identifier d’éventuels facteurs de risque et d’évaluer l’incidence des MICI-DN chez les patients (pts) sous anti-IL 17 en France. Un registre national collectant les cas de MICI-DN chez les pts sous anti-IL 17 a été mis en place entre 2016 et 2019 sous l’égide du CRI, du GETAID et de ResoPso. Une étude cas-témoins a été réalisée avec 2 témoins appariés sur l’âge (±8 ans), le sexe et la pathologie. Les comparaisons des cas aux témoins ont été réalisées grâce à des modèles linéaires mixtes généralisés. Une régression logistique conditionnelle a été utilisée en cas d’échec de la convergence des modèles linéaires mixes en incluant les blocs appariés comme effet aléatoire. Les taux d’incidence annuels de MICI-DN (en 100 pts-années [PA]) ont été calculés à partir du nombre de cas annuels déclarés de MICI-DN au numérateur, et le nombre annuel de PA sous anti-IL 17 (chiffres fournis par l’industrie pharmaceutique) au dénominateur. 31 cas de MICI-DN sous sécukinumab (SEK) ont été recueillis entre janvier 2016 et décembre 2019 : 27 pts ayant une spondyloarthrite et 4 ayant un psoriasis. Aucun cas n’a été déclaré sous ixékizumab. L’âge moyen était de 49,2 ± 14,6 ans. 14/31 étaient des femmes, 10/25 avaient une sacro-iliite radiographique (SI-Rx) et 15/25 une sacro-iliite IRM (SI-IRM). Seuls 4 pts étaient naïfs de biothérapies. Le délai médian de survenue des symptômes de MICI-DN était de 4,0 (1,5-7,5) mois après initiation du SEK. Les symptômes principaux étaient la diarrhée et la perte de poids. La CRP médiane à la survenue des symptômes était de 68,0 (34,0-177,5) mg/L. Les traitements reçus après arrêt du SEK (chez tous les pts) étaient : une corticothérapie chez 19 pts, un anti-TNFα chez 21 pts, l’ustékinumab chez 7 pts et la colectomie chez 2 pts, 3 pts ayant reçu plusieurs biothérapies. L’évolution était favorable pour 29/31 pts avec une rémission (17/31), une amélioration (7/31) ou une stabilisation (5/31), 2 pts étant décédés : un infarctus massif du myocarde dans un contexte de dénutrition majeure liée à la MICI-DN et décès des suites de la colectomie. L’incidence des MICI-DN était calculée à 0,69 % (7/1010) en 2016, de 0,23 % (11/4704) en 2017, 0,11 % (7/6550) en 2018 et 0,08 % (6/7951) en 2019. Dans l’étude cas-témoins, la présence d’une SI-RX (OR = 0,65, IC95 % 0,45-0,94, p = 0,022), un antécédent de traitement par étanercept (ETN) (OR = 0,33, IC95 % 0,14-0,80, p = 0,014) et un nombre élevé de lignes de biothérapies antérieures (OR = 0,57, IC95 % 0,36-0,92, p = 0,021) étaient significativement associés à une moindre survenue de MICI-DN. L’association avec une SI-IRM tendait à la significativité (OR= 0,62, IC95 % 0,38-1,02, p = 0,059). Dans cette étude nationale de vraie vie, la survenue d’une MICI-DN sous anti-IL 17 est rare, avec une incidence faible, proche de celle rapportée dans la littérature pour des patients atteints de spondyloarthrite et non traités par anti-IL 17 (0,2 %) [1]. De plus cette incidence annuelle diminue régulièrement de 2016 à 2019. Dans l’étude cas-témoins, la présence d’un antécédent de traitement par ETN peut être un facteur confondant (ETN prescrit souvent chez des pts pour lesquels une MICI associée a été éliminée).

La leucémie à grands lymphocytes à grains (LGL) est une lymphoprolifération rare, caractérisée par la prolifération clonale de lymphocytes matures T ou NK, se manifestant par des cytopénies (neutropénie chronique) et des manifestations auto-immunes. 30 % des LGL s'associent à une polyarthrite rhumatoïde (PR): on parle de syndrome pseudo-Felty. Les indications thérapeutiques sont: neutropénie profonde (< 0,5 G/L), neutropénie modérée avec infections récurrentes et pathologies auto-immunes avec retentissement clinique. Les traitements de référence sont le méthotrexate (MTX) et le cyclophosphamide (CYC). Le rituximab (RTX) est une biothérapie utilisée en 1° ligne dans la PR; bien que les cellules de LGL n'expriment pas le CD20, des cas d'efficacité du RTX dans la LGL ont été décrits [1], [2]. Etude rétrospective multicentrique (SNFMI/CRI) incluant des patients majeurs avec: – Diagnostic de PR définie selon les critères ACR/EULAR-2010. – Diagnostic de LGL selon les critères proposés par Lamy et al. [3]: – présence de grands lymphocytes à grains > 0,3 g/L au frottis et population LGL T ou NK clonale mise en évidence par cytométrie en flux, PCR du TCRγ ou mutation stat3. La réponse hématologique était définie comme: – Réponse complète (RC): normalisation de l'hémogramme (hémoglobine > 120 g/L, plaquettes > 150 g/L, polynucléaires neutrophiles > 1.5 g/L, lymphocytes < 4 g/L, grands lymphocytes à grains < 0,3 g/L). Réponse partielle (RP): amélioration de l'hémogramme ne remplissant pas l'ensemble des critères de RC. Echec de traitement (ET): aucun critère de RP/RC à 4 mois du début du traitement. 14 patients (10 femmes, 4 hommes, âge moyen 55,2 ± 14,2 ans) ont été inclus. La PR était séropositive dans 13 cas, érosive dans 4 cas. Le diagnostic de PR précédait celui de LGL de 9,5 ans. Tous les patients ont reçu au moins un traitement de fond de la PR, incluant MTX (n = 13), hydroxychloroquine (n = 5), sulfasalazine (n = 5), leflunomide (n = 4), anti-TNFα (n = 5), tocilizumab, (n = 1) et anakinra (n = 1). Treize patients avaient une LGL-T, une patiente une LGL-NK. Au diagnostic de LGL, le taux médian de polynucléaires neutrophiles (PNN) était de 0,9 G/L et le taux médian de LGL était de 1,4 G/L. Neuf patients ont reçu d'autres traitements avant d'être traités par RTX pour la LGL, incluant MTX (n = 8), CYC (n = 2), facteurs de croissances des granuleux (G-CSF, n = 4). Le suivi médian après RTX était de 35 mois. Cinq patients ont reçu le RTX en 1° ligne: 3 ont obtenu une RC et 2 une RP. Parmi les 6 patients traités par MTX pour la LGL, aucun n'était en RC à l'introduction du RTX (4) ont obtenu une RC sous RTX seul et 2 ont obtenu une RP en associant au RTX des injections hebdomadaires de G-CSF. Deux patientes ont reçu du RTX devant une activité élevée de la PR alors que la LGL était en RC après un traitement par CYC: la LGL est restée en RC sous RTX, puis a rechuté à 22 et 34 mois de la dernière injection. A la rechute, un nouveau traitement par RTX a permis l'obtention d'une RP pour chacune des patientes. Enfin une patiente a reçu du RTX au cours d'une polychimiothérapie pour un lymphome B diffus à grandes cellules diagnostiqué 6 ans après la LGL: après 2 cycles de traitement la LGL était en RC. La tolérance du traitement était satisfaisante, aucun patient n'a présenté de complication infectieuse imputée au traitement. Plusieurs hypothèses pour expliquer l'efficacité du RTX dans la LGL peuvent être proposés: modification de "l'ambiance cytokinique" (diminution de la production d'interleukine 2 et 10, et d'interféron γ), altération de la présentation antigénique via la déplétion lymphocytaire B, polarisation des lymphocytes T vers un phénotype T-régulateur, diminution de l'activation lymphocytaire T, déplétion directe des lymphocytes T CD20+ et diminution de la prolifération lymphocytaire T. Nous rapportons ici la plus grande série de patients traités par RTX pour une LGL associée à une PR. Le taux global de réponse élevé (100 %) doit être interprété avec précaution du fait du caractère rétrospectif de notre travail. La bonne tolérance et l'absence d'évènement infectieux rapporté suggère que le RTX peut être utilisé à la fois en 1° ligne ou après traitement conventionnel dans la LGL associé à la PR. Le RTX semble être une option thérapeutique efficace et bien tolérée dans letraitement du syndrome pseudo-Felty.

L’artérite à cellules géantes (ACG) est une vascularite des vaisseaux de gros calibre affectant les patients de plus de 50 ans, dont l’origine demeure largement inconnue. Des études récentes ont mis en évidence la présence de mutations associées aux hémopathies myéloïdes dans les cellules hématopoïétiques d’individus sains, définissant ainsi le concept d’hématopoïèse clonale. Ces mutations, en particulier JAK2V617F qui est plus fréquente chez les patients athéromateux, sont suspectées d’induire une réponse inflammatoire des monocytes/macrophages via la sécrétion d’IL-1β et d’IL-6. La physiopathologie de l’ACG impliquant des cytokines inflammatoires et des cellules myéloïdes, et la voie JAK-STAT étant une des principales voies de signalisation induisant l’inflammation, nous avons voulu caractériser les patients avec une ACG associée à un néoplasme myéloprolifératif (NMP). Nous avons réalisé une étude multicentrique rétrospective incluant 17 patients avec ACG associé à un NMP et 50 patients avec ACG sans NMP (cas-contrôles), appariés pour l’âge et le sexe. Tous les patients avec ACG répondaient aux critères de classification de l’ACR. Les caractéristiques clinicobiologiques au diagnostic et durant le suivi ont été recueillies et comparées entre les deux groupes. Les NMP les plus fréquemment associés à l’ACG étaient la thrombocytémie essentielle (n = 11), la myélofibrose primitive (n = 2), la polyglobulie de Vaquez (n = 2) et la leucémie myélo-monocytaire chronique (n = 1). Un cas avait une mutation isolée de JAK2V617F sans myéloprolifération. La mutation JAK2V617F était trouvée dans 88 % des cas avec une fréquence d’allèle mutée médiane [IQR] de 14,5 % [4,6–47,2]. Le NMP était diagnostiqué avant l’ACG chez 7 patients (médiane de 18 [4–44] mois), de façon concomitante chez un patient, et après l’ACG chez 9 patients (médiane de 12 [5–54] mois). Au diagnostic, comparativement aux contrôles, les patients ACG avec NMP avaient moins de signes généraux (35 % vs 76 %, p = 0,003), moins de signes céphaliques (70 % vs 96 %, p = 0,003) et d’hyperesthésie du scalp (23 % vs 56 %, p = 0,003), mais plus fréquemment de cécité monoculaire (18 % vs 2 %, p = 0,04). Le taux de plaquettes étaient significativement plus élevé (491 [346–654] vs 376 [299–475] ×109/L ; p = 0,03). Il n’y avait pas de différence entre les groupes concernant la proportion de biopsie d’artère temporale positive. Le traitement de première ligne reposait principalement sur la prednisone orale et l’aspirine dans les deux groupes, sans différence notable. Aucun patient n’a été traité avec des inhibiteurs de JAK. La survie sans rechute était comparable entre les groupes. Des immunosuppresseurs à visée d’épargne cortisonique étaient prescrits en deuxième ligne pour 12 % des patients dans les 2 groupes, le méthotrexate étant le plus largement utilisé. Le taux de mortalité était plus élevé chez les patients avec NMP (29 vs 2 % ; p = 0,003), avec une survie globale plus faible (log-rank test, p = 0,008). La thrombocytémie essentielle est le NMP le plus fréquemment associé à l’ACG. Un taux élevé de plaquettes au diagnostic devrait inciter à une surveillance biologique, voire à rechercher une mutation JAK2V617F. Comparativement aux contrôles, les patients avec ACG et NMP avaient un pronostic plus péjoratif, notamment une survie globale plus faible, probablement secondaire au NMP associé ou à d’autres comorbidités.

OBJECTIVES:Giant cell arteritis (GCA) is a vasculitis that occurs in older adults, affecting vessels of medium and large caliber. GCA diagnosis is a challenge for general practitioners and specialists. The aim of this study was to retrospectively analyse performances of temporal artery biopsy (TAB) and colour duplex ultrasonography (CDU) for GCA diagnosis.METHODS:All patients with suspicion of GCA and who underwent both TAB and CDU between April 2009 and March 2014 were included in the study. A positive CDU examination was defined by halos on both superficial temporal arteries. Patients were classified based on the physician final diagnosis.RESULTS:Among the 42 eligible patients, 12 had an alternative diagnosis and 30 were diagnosed with GCA. Sensitivities were 77% and 80% for TAB and CDU examinations, respectively. Specificities were 100% for both tests. Twenty-nine (96.7%) patients with GCA had their diagnosis confirmed either by CDU and/or by TAB. Time lengths between the first medical examination and results of TAB and CDU were 15 and 4.2 days (p<0.001), respectively.CONCLUSIONS:Our study suggests that in suspected GCA, CDU may be used as first line examination followed by TAB in case of CDU negative results. Such algorithm needs to be further assessed in a multicentre prospective study.

La granulomatose lymphomatoïde (GL) est un syndrome lymphoprolifératif très rare de type B lié au virus EBV. Les manifestations cliniques fréquentes concernent le poumon (80 %), la peau (40 à 50 %) et le système nerveux central (30 % des cas). L'épidémiologie décrit, dans 7 à 47 % des cas, l'évolution vers un lymphome B agressif. Un homme de 59 ans consultait pour une anémie ferriprive depuis 2012 (multi-explorée par FOGD, coloscopie et vidéo-capsule sans étiologie évidente hormis un doute sur une hyperplasie lymphoïde grêlique non confirmée), hémoptysie depuis 2014, une nécrose de mâchoire avec contexte d'altération de l'état général et perte de 20 kg. Ses antécédents principaux étaient un diabète de type 2, une hypertension artérielle, une notion de crise comitiale dans l'enfance et un tabagisme sevré. À l'examen clinique, nous observions une température à 40 °C, une nécrose interne de la joue droite, ostéonécrose mandibulaire gauche et un placard cutané de la cuisse droite d'environ 4,5 cm de diamètre ainsi que des râles crépitants en base droite. Le bilan biologique retrouvait une anémie à 8,4 g/dL, un syndrome inflammatoire avec une CRP à 61 mg/L, une insuffisance rénale aiguë avec une créatininémie à 140 μmol/L et une urée à 18,2 mmol/L. Le bilan immunologique était négatif. Le bilan infectieux (tularémie, fièvre Q, PCR Whipple, ECBC, tuberculose, ECBU, hémocultures) était négatif hormis une sérologie EBV avec des anticorps anti-VCA IgG et IgM absent en faveur d'une infection ancienne. Le scanner thoraco-abdomino-pelvien montrait de multiples éléments diffus des deux champs pulmonaires avec un nodule de 26 mm à contours spiculés en projection du segment apical du lobe inférieur droit s'étendant jusqu'au niveau de la plèvre pariétale et des éléments nodulaires du foie infra-centimétriques. Un premier scanner cérébral était normal. La biopsie cutanée et de la mâchoire rapportait une granulomatose lymphomatoïde de grade II/III au contingent de lymphome B diffus signé par l'immunohistochimie ainsi que de grandes cellules EBV mises en évidence par l'hybridation in situ. La fibroscopie bronchique ramenait un liquide broncho-alvéolaire négatif. Le TEP-scan montrait de nombreuses fixations dont des nodules diffus sous-cutanés et intramusculaires du tronc, des membres, de la racine des cuisses et en région fessière ; des infiltrats nodulaires des deux parenchymes pulmonaires ; un foyer ganglionnaire derrière le pédicule du rein droit ; plusieurs petits foyers en périphérie du foie et un petit nodule à la jonction des segments V–VI. Une IRM cérébrale a rapporté des plages localisées de démyélinisation sous-corticales, atteignant peut être les fibres U en frontal gauche mais aucune prise de contraste anormale. Il a été évoqué une LEMP. La PCR du virus JC dans le LCR était négative. La GL est une maladie très rare, environ 500 cas ont été décrits dans la littérature. Après avoir éliminé une étiologie infectieuse, et devant ce tableau ORL/pulmonaire, nous avions d'abord pensé à une granulomatose avec polyangéite, l'un des principaux diagnostics différentiels. Les ANCA étant négatifs et surtout la biopsie cutanée avec l'hybridation in situ nous ont permis de faire le diagnostic. Aucun consensus thérapeutique n'existe dans la prise en charge de la GL. Dans les formes agressives, le traitement repose sur les protocoles de chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, prednisone). De nombreuses observations rapportent l'efficacité du rituximab seul ou en association (protocole R-CHOP), même dans les atteintes cérébrales. Dans ce cas, le patient a été traité par une première cure de chimiothérapie de type CHOP. Il a été discuté de l'ajout du rituximab après avoir éliminé une LEMP. La GL est une étiologie très rare et de diagnostic parfois difficile. Malgré les traitements, la mortalité reste élevée. La survie est estimée à moins de 2 ans au stade de lymphome et les rechutes sont d'autant plus fréquentes que le stade est élevé. Cependant, le rituximab semble être d'un apport thérapeutique non négligeable.

Le syndrome hyper-IgD est une fièvre héréditaire rare appartenant au spectre des déficits en mévalonate kinase avec des accès fébriles récurrents débutant dans la première année de vie [1]. Les cas à l’âge adulte sont exceptionnels. Nous avons mené une étude observationnelle multicentrique de 23 patients atteints d’un déficit en mévalonate kinase diagnostiqué à l’âge adulte. Nous avons identifié les cas de janvier 2000 à décembre 2014 à partir des bases de données des 2 laboratoires de génétiques compétents et du laboratoire de biochimie spécialisé à Lyon. Ont été inclus les patients âgés de plus de 16 ans au moment du diagnostic, et prouvés génétiquement, ou avec une activité mévalonate kinase effondrée et/ou une élévation de l’acide mévalonique urinaire per-crise avec une histoire personnelle de fièvre récurrente ou de déficit en mévalonate kinase familial génétiquement prouvé. Les données démographiques, les signes cliniques, les paramètres biologiques et les traitements reçus ont été recueillis. Sur les 27 patients dépistés, 23 ont été analysés et 4 exclus (âge au diagnostic avant 16 ans, données recueillies insuffisantes). Il s’agissait de 14 femmes (60,9 %) et 9 hommes (39,1 %). Une patiente était asymptomatique. La durée moyenne de suivi était de 7 ans (1–13). L’âge moyen au diagnostic était de 40 ans (16–79), avec un âge moyen au début des symptômes de 9 ans (0,5–77). Le retard diagnostique était de 30,6 ans (médiane). Treize patients (59,1 %) développaient les premiers signes cliniques avant l’âge de 5 ans, et 81,8 % avant l’âge de 10 ans. Au moment du diagnostic, 9 patients (40,9 %) avaient de 1 à 2 crises/mois, et 11 (50 %) ≤ 1/mois. On retrouvait des facteurs déclenchant chez 16 patients (72,7 %). En considérant les patients symptomatiques en poussée, tous présentaient une fièvre et un syndrome inflammatoire ([protéine c-réactive] médiane : 24,1 mg/dL). Des symptômes articulaires étaient notés chez 21 patients (95,5 %), des signes digestifs (douleurs abdominales, diarrhée, vomissement) chez 20 (90,9 %), des signes cutanés et des adénopathies chez 19 respectivement (86,4 %), une pharyngite chez 14 (63,6 %), une hépatomégalie et/ou splénomégalie chez 11 (50 %). Vingt patients sur 21 testés (95,2 %) avaient une élévation des IgD sériques (médiane 812 mg/L, 330–3750). L’activité mévalonate kinase était diminuée à 0,1 μkat/kg protein (0–0,45) (17 patients testés). L’acide mévalonique urinaire per-crise était élevé à 5,1 mmol/mol de créatinine (1,7–28,2) (13 patients testés). Le diagnostic était génétique chez 21 patients : 5 homozygotes et 16 hétérozygotes composites. Dix-neuf patients ont reçu des corticoïdes, 16 des AINS, 9 des anti-IL1ra, et 5 des anti-TNFα. Plus de 65 % des patients avaient une diminution de la fréquence et de la sévérité des crises spontanément avec l’âge. Sept patients (35 %) étaient en rémission à la dernière visite. Une patiente à développé une amylose AA avec insuffisance rénale dialysée. Cinq patients (21,7 %) sont décédés (choc septique n = 2, néoplasie solide n = 2, suicide n = 1). Nous rapportons la première série de patients atteints de déficit en mévalonate kinase diagnostiqué exclusivement à l’âge adulte. Les 2 séries princeps font principalement état de cas pédiatriques [1], [2]. Les phénotypes cliniques pédiatriques et à l’âge adulte ne diffèrent pas significativement. Les premiers symptômes apparaissent habituellement dans la première année de vie, mais il existe un probable biais de mémorisation dans notre série expliquant un âge moyen aux premiers symptômes de 9 ans. Nous confirmons le retard diagnostique important, de plus de 30 ans dans notre série. Le dosage des IgD pourrait être un élément d’orientation pour le diagnostic de déficit en mévalonate kinase à l’âge adulte devant une fièvre héréditaire (élévation chez 95 % des patients). Plus de 65 % des patients présentent une diminution de la fréquence et de la sévérité des accès fébriles avec l’âge mais seuls 35 % étaient en rémission à la dernière visite. Nous rapportons le 6ème cas d’amylose AA dans un contexte de déficit en mévalonate kinase. Le déficit en mévalonate kinase est une fièvre héréditaire rare de révélation souvent pédiatrique avec des symptômes débutant dans la première année de vie, mais qui doit être évoqué à l’âge adulte devant une clinique compatible et une élévation franche des IgD sériques. L’amylose AA est une complication exceptionnelle mais à redouter.

Background/Purpose: MDS are frequently associated with SAID, but few large series of this association have been reported. In this nationwide retrospective study, we analyzed disease characteristics, treatment and outcome of patients experiencing both SAID and MDS.

La survenue d’une mononeuropathie multiple (MM) au cours du lupus systémique (LS) est rare et peu de cas ont été rapportés dans la littérature [1], [2], [3]. L’objectif de cette étude était de décrire les caractéristiques cliniques de patients présentant une MM associée au LS, les traitements utilisés dans ce contexte et leur efficacité. Cette étude rétrospective multicentrique collectait les cas de patients présentant une MM associée au LS, provenant de 3 centres français spécialisés en médecine interne ou en rhumatologie. Le diagnostic de LS était basé sur les critères ACR, l’activité du LS était mesurée par le Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI). Le diagnostic de MM était documenté par électroneuromyogramme et/ou biopsie neuromusculaire dans certains cas. Dix patients ont été inclus (8 femmes et 2 hommes d’âge médian au diagnostic de LS 28,5 ans [de 17 à 53 ans]). Le LS était diagnostiqué avant la MM dans 9 cas/10 avec un délai médian de survenue de la MM de 8,2 ans (de 1 mois à 22 ans). Lors du diagnostic de MM, le SLEDAI était ≥ 6 pour 6 patients/9 (SLEDAI médian = 9, de 2 à 17). Les symptômes révélant la survenue d’une MM étaient : douleur neuropathique (8/10) ou hypoesthésie (5/10) affectant des territoires asymétriques, touchant les membres supérieurs (3/10) et/ou inférieurs (10/10). Tous les patients présentaient au moins l’atteinte du nerf sciatique poplité externe unilatérale ou bilatérale et/ou du nerf sciatique poplité interne. Les analyses biologiques montraient : une baisse du C4 définie par C4 ≤ 0,08 g/L chez 8 patients/8, une baisse du C3 définie par C3 ≤ 0,75 g/L chez 5 patients/9, un Facteur Rhumatoïde positif chez 5 patients/7, et un test de Farr augmenté chez 5 patients/6. La recherche de cryoglobulinémie était positive chez 5 patients/9 (de type II dans 4 cas/5 et III chez un patient). Les anticorps anticardiolipine étaient positifs chez 7 patients/10. Trois patients/10 présentaient un syndrome des anticorps antiphospholipides diagnostiqué avant la survenue de la MM. Les anticorps anti-SSA étaient positifs chez 7 patients/9. Une biopsie neuromusculaire était réalisée chez 5 patients, montrant une vascularite chez 2 et des infiltrats inflammatoires lymphocytaires péri-vasculaires chez 2 autres. Tous les patients ont reçu des glucocorticoïdes (intraveineux relayés par 0,5 à 1 mg/kg pour 6 patients et corticoïdes sans bolus initial entre 10 mg/j et 1 mg/kg/j pour 4 patients) combinés en première ligne avec du cyclophosphamide (6/10), du rituximab (3/10) ou du mycophénolate mofétil (1/10). Quatre patients avaient déjà reçu du cyclophosphamide avant le diagnostic de MM pour traiter une atteinte rénale lupique. Après une durée médiane de suivi de 5 ans (moyenne = 5,65 ± 4,865), les symptômes cliniques de la MM étaient améliorés chez 7 patients/10 (cyclophosphamide = 4, rituximab = 2, mycophénolate mofétil = 1), stabilisés dans 2 cas/10 (cyclophosphamide = 1, rituximab = 1) et aggravés chez un patient. Ce dernier avait initialement été traité par cyclophosphamide, la rechute était survenue 8 ans après l’épisode initial, secondairement à un défaut d’observance et avait alors été traitée par rituximab. Cliniquement, un patient avait des séquelles motrices, 2 patients avaient des séquelles sensitivomotrices, aucun n’avait de séquelle sensitive pure. L’électroneuromyogramme montrait des séquelles sensitivomotrices pour 4 patients et sensitives pures pour 1 patient. La survenue d’une MM au cours du LS peut être secondaire à une vascularite, avec présence d’une cryoglobulinémie et d’un C4 bas dans une majorité de cas. Le pronostic est globalement bon avec un traitement associant corticoïdes et immunosuppresseurs en première ligne. À l’avenir, une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques conduisant à la lésion du nerf permettrait de cibler les choix thérapeutiques.

Objective To evaluate rituximab (RTX) in primary Sjögren's syndrome (pSS) with peripheral nervous system (PNS) involvement. Methods Patients with pSS and PNS involvement who were included in the French AIR registry were analysed. Results 17 patients (age 60 years (44–78 years); 14 were female) were analysed. Neurological improvement was noted in 11 patients (65%) at 3 months. Rankin scale decreased from 3 (1–5) to 2 (1–5), 2 (1–5) and 2 (1–6) after 3, 6 and 9 months (p=0.02). European Sjögren's Syndrome Disease Activity Index decreased from 18 (10–44) to 11 (5–20), 11 (5–29) and 12 (5–30) after 3, 6 and 9 months (p<0.05). RTX was effective in neurological involvement in 9/10 patients with vasculitis or cryoglobulinaemia (90%) (group 1) at 3 months and in 2/7 cases (29%) without cryoglobulinaemia and vasculitis (p=0.03). Rankin and European Sjögren's Syndrome Disease Activity Index scales decreased significantly in group 1. Conclusion RTX seems effective in cryoglobulinaemia or vasculitis-related PNS involvement in pSS.

OBJECTIVES:To evaluate the efficacy of rituximab in central nervous system (CNS) manifestations of patients with primary Sjögren's syndrome (pSS).METHODS:Prospective data from patients with pSS and CNS involvement included in the French AutoImmunity and Rituximab registry were analysed. All patients had diffuse white matter T2-weigted hypersignals. Neurological response was defined as improvement or disappearance of neurological signs.RESULTS:Eleven patients (mean age 55 years [38-77]) were treated with rituximab for their neurological involvement. The mean duration of pSS was 9 years (4-24). Mean baseline ESSDAI score was 17 (5-25). Neurological features were progressive multiple sclerosis-like manifestations (n=6), transverse myelitis (n=1), anxiety and depression disorder (n=1) and cognitive dysfunction (n=3). Mean Expanded Disability Status Score (EDSS) before rituximab was 4 (3-5.5). The mean follow-up was of 13 months (6-58). No neurological change occurred in all 6 patients with multiple sclerosis-like symptoms, in 2/3 patients with cognitive dysfunction or in the patient with anxiety-depression. One patient with depression and cognitive dysfunction disclosed subjective improvement. One patient with transverse myelitis, refractory to cyclophosphamide had an improvement of his walk perimeter (160 meters vs. 116). Mean EDSS score and ESSDAI remained stable.CONCLUSIONS:Rituximab does not seem to be effective in progressive multiple sclerosis-like manifestations of patients with pSS-related CNS involvement.

Five patients with varying degrees of cryo- and macroglobulinemia have been studied and the physicochemical characteristics of these abnormal proteins investigated. 1.1. Macroglobulins are giant protein molecules with a molecular weight of over one million. Cryoglobulins are proteins which precipitate on cooling but redissolve on warming to body temperature. Occasionally, an abnormal plasma protein may be both a cryo- and macroglobulin. These abnormal proteins are probably elaborated by the reticuloendothelial-plasmacyte system.2.2. The electrophoretic mobility of cryo- and macroglobulins ranged between that of beta and gamma globulins. Electrophoretic patterns of severe macroglobulinemia are indistinguishable from those of myelomatosis.3.3. Ultracentrifugal analysis is required for the detection of macroglobulins (S constant greater than 15). Multiple macroglobulin components with differing sedimentation constants were found. Macroglobulinemia is not present in myelomatosis.4.4. The physicochemical characteristics of these proteins were striking in their variability.5.5. A “protein-cryocrit” determination was devised for rapid rough quantitation of cryoglobulins.6.6. The water-dilution screening test (Sia or Brahmachari test) was found unreliable for detecting macroglobulins.7.7. Clinically, cryoglobulins may be causally related to Raynaud's syndrome and cold purpura. However, no regular relationship could be found between the amount of cryoglobulins and the presence or severity of such symptoms.8.8. Cryo- and macroglobulinemia is not specific for any disease entity but cryoglobulins are most frequently seen in myelomatosis. Marked macroglobulinernia is frequently associated with a definite clinical syndrome classified at present as “Macroglobulinemia of Waldenström” with dyspnea, mucous membrane bleeding and bone marrow infiltration of small atypical lymphocytic cells. Immunologically, these macroglobulins may be distinct.9.9. The literature of cryo- and macroglobulinemia is comprehensively surveyed and discussed. The pathologic physiology of cryo- and macroglobulinemia is portrayed diagrammatically.