Zentralblatt für Veterinärmedizin Reihe BVolume 23, Issue 8 p. 617-637 Die pathogenetische Bedeutung der akuten Rotlaufphase für die Manifestation der chronischen Organveränderungen Vergleichende experimentelle Untersuchungen bei Schwein, Maus und Ratte L.-Cl. Schulz, Corresponding Author L.-Cl. Schulz Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this authorH. Ehard, Corresponding Author H. Ehard Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this authorW. Drommer, Corresponding Author W. Drommer Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this authorD. Seidler, Corresponding Author D. Seidler Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this authorG. Trautwein, Corresponding Author G. Trautwein Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this authorB. Hertrampf, Corresponding Author B. Hertrampf Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this authorW. Giese, Corresponding Author W. Giese Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this authorA. S. Hazem, Corresponding Author A. S. Hazem Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this author L.-Cl. Schulz, Corresponding Author L.-Cl. Schulz Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this authorH. Ehard, Corresponding Author H. Ehard Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this authorW. Drommer, Corresponding Author W. Drommer Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this authorD. Seidler, Corresponding Author D. Seidler Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this authorG. Trautwein, Corresponding Author G. Trautwein Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this authorB. Hertrampf, Corresponding Author B. Hertrampf Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this authorW. Giese, Corresponding Author W. Giese Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this authorA. S. Hazem, Corresponding Author A. S. Hazem Institut für Pathologie Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin und Ambulatorische Klinik sowie Physiologisches Institut der Tierärztlichen Hochschule HannoverInstitut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule, 3 Hannover, Bischofsholer Damm 15, Germany.Search for more papers by this author First published: October 1976 https://doi.org/10.1111/j.1439-0450.1976.tb00701.xCitations: 1AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. 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Diese Fibrinsynthese ist kombiniert mit einem Fibrinverbrauch in den Manifestationsorganen, was sich durch immunhistologische Untersuchungen nachweisen läßt. Die parallel einhergehende Bindegewebsproliferation ist durch Szintillationsmessungen des Einbaus von 35S4, und H3-Prolin als Indikatoren für die beginnende Synthese von Grundsubstanz bzw. Kollagen zu objektivieren. Die Spezies-spezifische Manifestation an Gelenken, Herzmuskulatur und Herzklappen sowie am zentralen Nerven-system zwischen dem dritten und seinsten Tag wird vergleichend besprochen. Die Beziehungen zwischen der bakteriellen Schädigung des Endothels, der Fibrininkorporation und der beginnenden lokalen Mesenchymreaktion kann in der Rattenaorta übersichtlicher als in der Endstrombahn studiert werden. Der Prozeß hängt entscheidend vom Körpergewicht der Versuchstiere ab. Die Bedeutung dieser Befunde für die vergleichende Pathologie und die Prävention der chronischen Rotlaufstadien beim Schwein wird diskutiert. Summary The pathogenic significance of the acute phase of erysipelas for the manifestation of chronic changes in organs Comparative experimental studies in the pig, mouse and rat The acute exudative phase of erysipelas infection is introduced by a shock-like circulatory crisis. This can also be brought about by intravenous inoculation of a toxic fraction of erysipelas organisms. The first contact between the bacterium and the endothelium is already complete one hour after subcutaneous injection. Time relations between the shock-like circulatory crisis and the start of changes in the organs can be studied by plethysmographic studies, fluid scintillation measurements and physiological coagulation methods. Immediately after the use of clotting factors II, V, VIII and XII and a fall in thrombocytes there occurs a rapid rise in the fibrin level in the plasma. This fibrin synthesis is combined with fibrin utilization in the affected organs which can be demonstrated by immunohistological techniques. The parallel connective tissue proliferation can be shown by scintillation measurements of the uptake of 35SO4 and H3 proline as indicators of the beginning synthesis of ground substances such as collagen. The species-specific manifestations in joints, heart muscle and heart valves and also in the CNS between the 3rd and 6th days are discussed comparatively. The relationships between bacterial damage of the endothelium, incorporation of fibrin and the start of a local mesenchymal reaction can be studied more clearly in the rat aorta than in the terminal circulatory system. The process depends ultimately on the bodyweight of the experimental animal. The significance of these findings for the comparative pathology and the prevention of chronic erysipelas in pigs is discussed. Résumé Signification pathogénétique de la phase aiguë du rouget pour l'apparition de lésions organiques chroniques Recherches expérimentales comparées chez le porc, la souris et le rat La phase exsudative aiguë de l'infection du rouget est introduite par une crise circulatoire au caractère de choc. Elle peut être déclenchée par I'administration intraveineuse d'une fraction toxique de bactéries du rouget. Le premier contact entre les bactéries du rouget et l'endothélium s'accomplit une heure déjá après l'infection sous-cutanée. Des relations dans le temps entre la crise circulatoire semblable á un choc et le début d'une manifestation organique ont pu être mises en évidence par des recherches plethysmographiques simultanées, par des mesures d'instillation de liquide et par des méthodes physiologiques de coagulation. On a observé une augmentation plus rapide de la fibrine dans le plasma sanguin après l'utilisation des facteurs de coagulation II, V, VIII, XII et la diminution des thrombocytes. Cette synthèse de fibrine se combine avec une utilisation de fibrine dans les organes de manifestation et peut être mise en évidence par des méthodes immunohistologiques. La prolifération du tissu conjonctif, qui se déroule parallèlement, peuts s'objectiver par des mesures de scintillation en incorporant 35SO4 et H3-proline comme indicateurs du début de synthèse de la substance fondamentale et du tissu collagène. On compare les manifestation spécifiques entre les espèces constatées sur les articulations, le myocarde, les valvules cardiaques et le système nerveux central entre le troisième et le sixième jour. Les relations entre la lésion bactériennes de l'endothélium, l'incorporation de fibrine et le début de la réaction mésenchymateuse locale peuvent être plus clairement étudiées dans l'aorte du rat que dans les vaisseaux sanguins des extrémités. Le procédé dépend en fin de compte du poids corporel de l'animal d'expérience. On discute la signification de ces résultats pour la pathologie comparée et la prévention des stades chroniques du rouget chez le porc. Resumen La importancia patogénica de la fase aguda de mal rojo para la manifestación de las modificaciones crónicas en los órganos Estudios experimentales comparados en cerdos, ratones y ratas La fase exudativa aguda de la infección de mal rojo se ve iniciada por una crisis circulatoria de tipo choque. Por tanto, puede ser desencadenada también mediante la administración de una fracción tóxica de bacterias de mal rojo. El contacto primero entre las bacterias de mal rojo y el endotelio ya se verifica 1 hora después de efectuar la infección subcutánea. Conexiones temporales entre la crisis circulatoria semejante al choque y la manifestación orgánica incipiente se pueden poner de manifiesto por medio de investigaciones pletismográficas simultáneas, mediciones de escintilación en líquidos y métodos fisiológicos de coagulación. Inmediatamente después de ser consumidos los factores de coagulación II, V, VIII, XII y del descenso de los trombocitos, se observa un aumento rápido de la fibrina en el plasma sanguíneo. Esta síntesis de la fibrina se halla combinada con el consumo de fibrina en los órganos de manifestación, lo cual se puede probar mediante análisis inmunohistológicos. La proliferación de tejido conectivo, paralela concomitante, tiene que ser objetivada por medio de mediciones de escintilación de la incorporación de 35SO4 y prolina-H3 como indicadores de la síntesis incipiente de substancia fundamental resp. de colágeno. De forma comparada, se describe la manifestación específica de especie en articulaciones, musculatura cardíaca, válvulas cardíacas y sistema nervioso central entre el tercer y sexto día. Las relaciones existentes entre la lesión bacteriana en el endotelio, la incorporación de fibrina y la reacción mesenquimatosa local incipiente se puede estudiar de manera más sinóptica en la aorta de ratas que en el torrente circulatorio terminal. El proceso depende de forrna decisiva del peso corporal de los animales de ensayo. Se discute la importancia de estos hallazgos para la patología comparada y la prevención de los estadios crónicos de mal rojo en el cerdo. 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Comparative studies in man indicate a possible primary infectious aetiology of chronic polyarthritis, in spite of the pathogenetically important immunological processes and proven genetical predisposition [17]. This presumption is supported by the wide range of spontaneous, chronic polyarthritides in animal species. One of these primary infectious, secondarily mediated by immunological mechanisms and genetically predisposed, spontaneous diseases is the erysipelas infection.

While the pathogenic importance of thrombosis is known for the latter, this possibility is also discussed for the former group. The topographic coincidence of coagulopathies, plasmatic insudation, mesenchymal activation and proliferation can be observed in experimental erysipelas, especially in the aorta and arteries. We attempted to standardize the corresponding intimal processes in relation to the age of the experimental animals. Material and methods : In 19 experiments a total of 625 rats were parenterally infected with standardized B-strain-T 28 (Table 1). To attain the rate of thrombosis 506 of these animals were subdivided into the following groups (Table 2): Group A 200 g b.w., group C>200 g b.w. with additional ether nebulization stress. For the histomorphological examination, the heart and aorta were embedded in paraplast and, following sectioning and staining, were morphometrically examined for lesions. In addition the following histochemical reactions were carried out: acid and alkaline phosphatase, adenosine triphosphatase and succinodehydrogenase. Coagulation tests were also performed: 1. Thromboplastin time, 2. Partial thromboplastin time, 3. Thrombin time, 4. Determination of factors V, VII, XII and of thrombocytes (reagents: Merz and Dade Co.) and 5. of fibrinogen according to the Ratnoff-Menzie method. The skin temperature was studied with an infrared thermometer (Thermophil M 202). Results : One hour after subcutaneous injection erysipelas bacteria were in loose contact with the endothelium coinciding with an increase of pinocytotic activity in all three groups. First endothelial reactions occur 36 hours later: thrombocytes adhere, leucocytes and monocytes show the sticking effect. On the third day plasma containing fibrinogen is abundant beneath the aortic endothelium which shows arcadian formation. While the adjoining muscle cells proliferate with radial orientation to the cell axis, simultaneous disruption of the membrana elastica interna begins on the 4th day after inoculation. This is particularly apparent between the 6th and 12th day. Endothelial regression and thrombosis development occur in older rats only if subjected to stress (Group C). On the other hand, young rats (200 g b.w.) usually develop thrombosis (average 68.24% in S experiments) with its base at the aorta's origin. The subintimal transformation of muscle cells converts to foam cells in a transient form, healing as a fibroelastic plaque. In young animals cyanosis of the tail tip occurs 4-6 days following injection, leading to necrosis after 10-12 days. The smooth muscle cells of the aorta show an increase in acid and alkaline phosphatase (4-S days after injection) and ATP'ase (10-12 days after injection). There is marked consumption of factors V, VII, XII and of thrombocytes. Fibrinogen increases analogously from 200 to 700 mg/% in young rats. Discussion : Different arterial changes occur parallel to the manifestation of erysipelas arthritis, pending on age. While only a subintimal mesenchymal reaction is observed in the arteries following inoculation, coagulation crisis and exudation, the changes occurring in the connective tissue of joints and other organs infected with erysipelas have the symptomatology of rheumatoid arthritis. The pathogenetically important disturbances of coagulation are induced by the erysipelas bacteria, not by anaphylactoid immune processes. However, immune complexes exist in the chronic stages of erysipelas. The clear topographical behavior of the aortic intima during the exudative shock phase of the erysipelas infection is especially suitable for examining the effect of serum and plasma factors on the mesenchym.

While the pathogenic importance of thrombosis is known for the latter, this possibility is also discussed for the former group.

ZusammenfassungBei einem Wurf von 13 Ferkeln werden die bei der Thrombozytopenischen Purpura auftretenden morphologischen, hämatologischen und serologischen Veränderungen beschrieben. Bei sieben mit Kolostrum aufgezogenen Ferkeln sind im Vergleich zu sechs kolostrumfrei ernährten Ferkeln folgende Befunde zu erheben: zwei Tage post partum hämorrhagische Diathese an Haut und inneren Organen; in Knochenmarkschnittpräparaten deutliche Verminderung der Megakaryozyten mit überwiegend degenerativen Zellformen, verlängerte Blutungszeit; Thrombozytopenie mit Thrombozytensturz sechs Stunden post partum und weiterem Thrombozytenabfall ab siebtem Lebenstag; in Serum und Molke der Sau thrombozytenagglutinierende Antikörer und im Serum der Ferkel Thrombozyten‐Isoantikörper; deutliche Fluoreszenz von Ferkelthrombozyten und ‐megakaryozyten nach Inkubation mit Serum und Molke und nachfolgender Inkubation mit anti‐Schweine‐IgG‐Konjugat. Die Untersuchungen ergeben, daß bei der Thrombozytopenischen Purpura der Saugferkel mit dem Kolostrum aufgenommene thrombozytenagglutinierende Antikörper zu einer Thrombozytopenie führen, die sich am zweiten Tag post partum klinisch in einer hämorrhagischen Diathese manifestiert. Weiterhin halten wir eine direkte zytotoxische Wirkung des Isoantikörpers auf die Megakaryozyten im Knochenmark für möglich. Dadurch wäre die Verminderung der Megakaryozyten und der erneute Abfall der Thrombozyten zwei Tage post partum erklärbar.SummaryThrombocytopanic purpura in the sucking pig Morphological, haematological and serological studiesIn a litter of 13 piglets the morphological, haematological and serological changes occurring in thrombocytopenic purpura (TP) are described. In the seven pigs receiving colostrum the following findings are described, in contrast to the six pigs given no colostrum: two days after birth a haemorrhagic diathesis in the skin and internal organs; in bone marrow preparations a clear reduction in megakaryocytes with predominantly degenerate cell forms, prolonged clotting time; thrombocytopenia with a rapid fall in the number of thrombocytes six hours after birth and a further fall from the seventh day; thrombocyte‐agglutinating antibodies in the serum and whey of the sow and thrombocyte‐isoantibodies in the serum of the piglets; clear fluorescence of piglet thrombocytes and megakaryocytes after incubation with serum and whey and subsequent incubation with anti‐pig IgG conjugate. The studies showed that in TP of piglets thrombocyte‐agglutinating antibodies are taken in with the colostrum and produce thrombocytopenia which can produce clinical signs on the second day after birth in the form of a haemorrhagic diathesis. The authors also think it possible that there may be a direct cytotoxic effect of the iso‐antibodies on the megakaryocytes in the bone marrow. This would explain the renewed fall in megakaryocytes and the new fall in thrombocytes on the second day post partum.RésuméPurpura thrombocytopénique chez des porcelets allaités Recherches morphologiques, hématologiques et sérologiquesLes lésions morphologiques, hématologiques et sérologiques d'un Purpura thrombocytopénique sont décrites dans une portée de 13 porcelets. On a relevé les résultats suivants chez 7 porcelets élevés avec du colostrum en comparaison avec 6 porcelets privés de colostrum: une diathèse hémorragique de la peau et des organes internes deux jours post partum; une nette diminution des mégacaryocytes avec prédominance de formes cellulaires dégénérées dans des coupes de la moëlle osseuse; un temps de saignement prolonge; une thrombocytopénic avec chute des thrombocytes six heures post partum et une nouvelle chute des thrombocytes le septième jour après la naissance; des anticorps agglutinant les thrombocytes dans le sérum et le petitlait de la truie; des iso‐anticorps de thrombocytes dans le sérum des porcelets; une nette fluorescence des thrombocytes et des mégacaryocytes des porcelets après une incubation avec du sérum et du petit‐lait suivie d'une incubation avec un conjugué anti‐IgG de porc. Les recherches ont montré que les anticorps agglutinant les thrombocytes pris avec le colostrum lors d'un Pupura thrombocytopénique du porcelet à la mamelle conduisent à une thrombocytopénie que se manifeste cliniquement le deuxième jour post partum par une diathèse hémorragique. On estime de plus comme possible une action cytotoxique directe de l'iso‐anticorps sur les mégacaryocytes dans la moëlle osseuse. On pourrait ainsi expliquer la diminution des mégacaryocytes et la nouvelle chute des thrombocytes deux jours post partum.ResumenPúrpura trombocitopénica en el lechón Estudios morfológicos, hematológicos y serológicosSe describen en una camada de 13 lechones las modificaciones morfológicas, hematológicas y serológicas que aparecen en la púrpura trombocitopénica. En siete lechones recriados con calostro se infieren, en comparación con seis lechones alimentados sin calostro, los resultados siguientes: dos días después del parto, diátesis hemorrágica en piel y órganos internos; en cortes histológicos de la medula ósea, disminución manifiesta de los megacariocitos con formas celulares degenerativas en su mayoría; tiempo de sangría prolongado; trombocitopenia con caída de trombocitos seis horas post partum y descenso ulterior de trombocitos el día séptimo de vida; en el suero sanguíneo y en el suero lácteo de la cerda parida, anticuerpos aglutinantes de trombocitos, y en el suero de los lechones, isoanticuerpos de trombocitos; fluorescencia clara de trombocitos y megacariocitos de lechones tras incubación con sueros sanguíneo y lácteo e incubación subsiguiente con conjugado IgG anticerdo. Los estudios revelan que los anticuerpos aglutinantes de trombocitos ingeridos por lechones con púrpura trombocitopénica con el calostro conducen a una trombocitopenia, la cual se manifiesta clínicamente el día segundo post partum en una diátesis hemorrágica. Además creemos posible una acción citotóxica directa del isoanticuerpo sobre los megacriocitos en la medula ósea. Se explicaría, con ello, la disminución de megacariocitos y el nuevo descenso de trombocitos dos días después del parto.

The similarity of Erysipelothrix infections in animals to rheumatic diseases in man has been discussed since the work of Nieberle (23). Schulz and Bisping (28) and Ajmal (1) emphasized the systemic character of the disease with respect to the entire connective tissue system. Experimental studies suggest that activation of systemic connective tissue is induced by a bacteria-caused diapedesis of blood plasma, i.e., fibrin incorporation in the tissue. The present work sets out to investigate the course of organ manifestations of Erysipelothrix infections in pigs, rats, and mice.

A combined study employing plethysmographical, scintillation counting and coagulation methods indicates that a coagulation crisis in combination with fibrin overproduction may be an indicator of a beginning arthritis of rheumatoid character. Rats which received a single subcutaneous infection with erysipelas bacteria exhibit a shock resembling crisis two days post inoculation as substantiated by the consumption of coagulation factors II, V, VIII, XII and decrease of platelets. This consumption of coagulation factors is characterized by a rapid compensatory increase of platelets, antihaemophilic factor VIII and fibrin, 5 times more in the pig and 3 1/2 times more in the rat than in control animals. In adult rats the overproduction of fibrin is combined with an intense concealed consumption of fibrin in all organs of manifestation. Only in young rats an absolute consumption of fibrin is observed. The incorporation of fibrin into connective tissue is accompanied by fibrin consumption as demonstrated by immunofluorescence, by oedema of the paw, and by mesenchymal proliferation as substantiated by scintillation counting of incorporated 35SO4 and 3H-Proline, as markers for the beginning synthesis of ground substances and collagen. This model supports the importance of an initial vascular phase for the subsequent phase of manifestation in chronic rheumatoid diseases. It is discussed whether the organ specific permeability of the affected organs (joints, heart, arteries and eyes) may be a localizing factor of organ manifestation, parallel to the hormonal mesenchymal reaction.

The arthritic activity in the initial phase and during manifestation of experimental erysipelas in rats, an animal model for human rheumatoid arthritis, was studied by plethysmometrical methods. The development of body weight and specific pathologic alterations peculiar to the model such as keratitis, thrombosis of the aorta and gangrene of the tip of the tail served as additional parameters. In the volumetric analysis it could be shown that the first arthritic swelling on both hind legs develops symmetrically up to day 6 post infection in rats with about 200 g of body weight-and in contrast-on the 2nd p.i. in younger animals with about 120 g. The first maximal paw volume was measured on day 9 p. i., the greatest decrease in body weight-a reduction of 25%-on day 10 p. i. In addition the reaction of the animal model following the application of steroid and non-steroid symptomatically as well as cytostatically acting antirheumatic drugs was tested. Daily treatment with acetylsalicylic acid, indomethacine or hydrocortisone provoked more or less significant inhibition of arthritic swelling in the paw. Only at the onset of arthritis acetylsalicylic acid was more effective than the other antiphlogistic drugs. No measurable increase of paw volume during cyclophosphamide treatment could be evaluated. None of the antirheumatics used had a positive effect on body weight developement. In hydrocortisone and also in cyclophosphamide treated rats a greater decrease was obtained than in the infected controls. No thrombosis developed after cytostasis with cyclophosphamide. The advantages of this systemic connective tissue disease with regard to its comparability with human rheumatoid arthritis and due to the course of its arthritic manifestation are discussed, together with the disadvantages specific to the model and the experimental conditions.

Verlaufsuntersuchungen an keimfreien Schweinen sowie spezifisch pathogenfreien Ratten und Mäusen ergeben, daß sich die wesentliche Manifestation der rotlaufbedingten Veränderungen an Gelenken, Herzklappen und Gefäßen bereits in der bakteriämischen Frühphase abspielt, noch bevor Immunfaktoren zur Perpetuation der Prozesse beitragen können. Das pathogenetisch bestimmende simultane Auftreten von Sticking-Effekt, systemischen Mikrothromben und fibrinreichen Exsudationen zwischen dem 2. und 8. Tag post infectionem läßt sich durch die Immunfluoreszenz bestätigen. Die unmittelbare funktionelle Auswirkung dieser vaskulären Prozesse kann am Beispiel der Herzmuskulatur elektrokardiographisch auch bei den Labortieren Ratte und Maus ermittelt werden. Die Organmanifestationen sind zwar bei den drei untersuchten Spezies quantitativ unterschiedlich, lassen jedoch in ihrer gleichartigen Tendenz den Modellcharakter des Rotlaufs als eine reproduzierbare systemische Erkrankung des Bindegewebsapparates bei allen drei Tierarten erkennen. Die Arthritiden sind bei Ratte und Schwein am 3. bis 5. Tag p. i. klinisch und morphologisch ausgeprägt. Die unspezifische Mesenchymreaktion ist in dieser Zeitspanne besonders gut im periartikulären Bindegewebe der Ratte zu verfolgen. In der Herzmuskulatur finden sich am 2. bis 3. Tag disseminierte Fasernekrosen in Nachbarschaft von Mikrothromben, die multipel-fibrotisch vernarben. Das Herzklappenstroma läßt während der Koagulopathie bei Schwein und Ratte ein initiales Ödem sowie eine nachfolgende Mesenchymreaktion erkennen, die beim Schwein in Fibrösen und seltener in knötchenförmige fibrinoide Nekrosen übergehen können. Dagegen wird bei der Ratte bei etwa der Hälfte der Versuchstiere eine stärkere Fibrininkorporation in das Klappenstroma mit raschem Übergang in eine Thrombendokarditis beobachtet. Parallel mit dieser Endokarditis kommt es zu Thrombenablagerungen und späterer flächenhaften Fibrosierung an der Aortenwand. Die Bedeutung des Rotlaufs als Modell Infekt-bedingter, systemischer Veränderungen des Gefäßbindegewebsapparates wird wegen der sicheren Reproduzierbarkeit des überganges der vaskulären Initialphase zur Bindegewebsproliferation zwischen dem 3. und 6. Tag p. i. bei Ratten diskutiert.

The endotoxins of different Erysipelothrix rhusiopathiae strains were examined in various biological systems, since in earlier investigations (Leimbeck and Böhm, 1975) the lethal effect for 10 day old chick embryos had been found to be highly dependent upon the virulence of the strains. The lethal effect for mice and rats was found to be much less. The toxin of the strain T28 proved to be highly pyrogenic for rabbits and inducing acute shock-effects in swine SCHULZ et al. (1961) already suggested that a shock-like pathogenesis existed in the swine erysipelas infection. Furthermore the endotoxic nature was confirmed by the typical course of temperature after i.v. application of the toxin, the ability to cause the Sanarelli-Schwartzman-reaction (both in rabbits), the protection against toxicity by cortisones, and heat stability. An erysipelas antiserum did not neutralize the toxin. It was found to have low antigenic and apparantly no immunogenic properties and an allergic skin-reaction in experimentally infected swine could not be induced. The toxins of various strains were tested by the macrophagemigration-inhibition test. In respect to a preliminary classification the toxin could be identified as a complexed water-soluble and heat-stable glucoproteid with an estimated molecular weight of 31.700. The polysaccharides were found to be the presumable carriers of toxicity.

The similarities between erysipelas in animals and rheumatic diseases in man have been discussed since the work of Nieberle (1931). The present work sets out to investigate the course of organ manifestations in pigs, rats, and mice using germ-free or specific pathogen-free experimental animals. Particular consideration will be given to the initial systemic vascular processes as well as to the significance of the erysipelas antigen.In several experiments, a total of 166 pigs--partly gnotobiotic or specific pathogen-free animals--37 specific pathogen free Wistar rats and 57 albino mice were orally and/or parenterally infected with standardized erysipelas strains of serotype B. Clinical examination post infection were carried out with the EKG and by x-raying the joints of the extremities. All large parenchymatous organs, as well as heart valves, aorta and synovia were examined histologically in paraffin sections. In mice and rats, joints of the extremities were embedded in toto in metracrylate. Besides various histological staining methods, histochemical reactions were used to demonstrate mucopolysaccharides and fibrin. The myocardium, central nervous system and synovia of several joints were examined with the electron microscope. In the pig, immunohistological methods demonstrating the presence of fibrin, complement and IgG, as described by Seidler et al. (1971) and Trautwein et al. (1972), were used.The most important changes in joints, heart valves heart musculature and blood vessels occur during the early bacteriemic phase. A distinct sticking effect develops in the mouse 3.5 hours p.i., in the rat 24 hours p.i., and in the pig 36 hours p.i. Simultaneously, hyaline thrombi occur in capillaries and venules; these are seen as parallel, loosely-packed fibrin fibers in the electron microscope. With the aid of immunofluorescence fibrin, IgG and complement C3 can also be demonstrated here. Exudates rich in fibrin develop parallel to the microthrombosis. In pigs and rats vascular and myocardial necroses develop to 3 days p.i. The mice do not survive the 3rd p.i. 39% of the pigs showed edema and mesenchymal activation of varying intensity in the heart valves between the 3rd and 8th day p.i. Besides the insudation of the valves, endocardial thromboses developed in 80% of the mice. Endocarditis, aand in addition large aortic thromboses were recognized in more than 50% of the rats. As early as the 4th day p.i., coagulopathy, angionecrosis and exudation led to acute arthritic symptoms..

An 222 SPF-Ratten und 22 SPF-Schweinen, die experimentell mit einem standardisierten Rotlaufbakterienstamm infiziert wurden, und an 12 spontan an Rotlaufpolyarthritis erkrankten Schweinen werden Verlaufsuntersuchungen der chronischen Phase durchgeführt. Der Beobachtungszeitraum beträgt bei den Ratten bis zu 11 Monaten, bei den Schweinen bis zu 2 Jahren. Als Kontrollen dienten 10 Schweine und 81 Ratten.

INTRODUCTIONIn part I of this paper (Schulz et al., 1975) it was shown that in the initial phase of experimental erysipelas a transition from the vascular processes to a systemic connective tissue reaction can be demonstrated in different species. It is the purpose of this paper to describe the chronic phase of the disease with special emphasis on polyarthritis.MATERIALS AND METHODS12 spontaneously diseased and 22 experimentally infected pigs were used in experiments to study the pathogenesis of the disease. In addition, 74 Wistar rats and 148 Sprague-Dawley rats were used in the experiments. All experimental animals were specific-pathogen-free and were parenterally infected with the standardized E. insidiosa serotype B strain T 28. The observation period for the pigs was up to 2 years, for the rats up to 11 months. The methods used for pathohistological and electron microscopical studies are described in part I. Immunihistological studies were carried out on synovial tissue with peroxidase-conjugates of goat-anti-pig-IgG, goat-anti-pig-IgM, pig-collagen, E. insidiosa-homogenate and heat-aggregated-pig-IgG. Furthermore, goat-anti-pig-IgG and rabbit-anti-pig-C3 conjugated with FITC were used. Passive hemagglutination tests and Latex agglutination test (Singer and Plotz) were performed to demonstrate rheumatoid factors and collagen antibodies.RESULTSPolyarthritis occurred in pigs between the 4th and 10th day p.i. and between the 4th and 8th day p.i. in nearly 100% of the infected rats. Fibrinous exudation, proliferation and destruction with pannus formation are marked in most of the joints examined during the first three months. Fibrosis begins 30 days p.i. in the rats' joints and is most severe in both species between the 5th and 8th month. 3 types of lining cells may be differentiated electron microscopically: A (M) cells, B (F) cells and an intermediate form which is found in both species most frequently. Swelling of the endothelial cells together with constriction of the lumen and thickening of the basal membrane occurs in the capillaries.DISCUSSIONA comparison of chronic erysipelas polyarthritis in pigs and rats with rheumatoid arthritis of men reveals many morphological and immunological similarities between the two diseases. Systemic connective tissue activation manifests itself in organs predilected for rheumatic changes, such as heart valves, endocardium and joints. The possible prepetuation of the processes by specific or nonspecific immunomechanisms or by deposits of fibrin is discussed. In addition, experimental erysipelas is reproducible in nearly 100% of the animals given one single subcutaneous application of one defined bacteria strain. Therefore too, erysipelas is suited as an animal model for human rheumatic diseases.