В обзоре литературы проанализированы результаты исследований роли макро- и микроэлементов в этиопатогенезе ишемического инсульта. Семейство нейроспецифических белков VEGF является фактором роста сосудов, отвечает за ангиогенез и нейрогенез и обладает нейропротекторными свойствами. Линейка белков VEGF разделяет эту роль с неорганическим фактором – металлолигандным гомеостазом. Изменение макро- и микроэлементного баланса является предвестником нарастающей неоптимальности работы ЦНС и маркером нейротрофических дисфункций задолго до их клинических проявлений. Магний участвует в синтезе нейропептидов в головном мозге. Низкая концентрация магния в периферической крови является фактором риска возникновения инсульта, то есть маркером-предвестником. Селен защищает нейроны от гипоксического/ишемического повреждения за счет уменьшения окислительного стресса. Медь принимает участие в ангиогенезе, дефицит меди приводит к уменьшению неоваскуляризации. Цинк необходим для формирования когнитивной функции и нормальной работы ЦНС, однако повышенная ферментативная активность Cu-Zn-СОД сопровождает ишемическое повреждение мозга. Марганец играет важную роль в предупреждении апоптоза посредством Mn-зависимых эндонуклеаз и регуляции Mn-СОД. Магний предотвращает риск развития ишемического инсульта. Селен является компонентом антиоксидантного фермента глутатионпероксидазы; селен индуцирует ангиогенез и улучшает функцию эндотелия за счет увеличения экспрессии VEGF. Медь ведет себя как обязательный сопутствующий фактор во всех ангиогенных сигнальных каскадах, настолько, что дефицит меди приводит к уменьшению неоваскуляризации. Цинк входит в состав нейропилина при VEGF-опосредованном ангиогенезе. Взаимодействие макро- и микроэлементов с нейроспецифическим белком VEGF определяет эндогенез ишемического инсульта.

The paper considers a new method for finding correlations distorted by the influence of a third factor. In other words, the method is designed to search for effects consisted in the existence a significant correlation between two variables in a group of observations received from the main sample by removal of the observations with extremal values of a third factor. Testing for such effects should include both an assessment of the statistical significance of the correlation in the subgroup and the significance of the influence of the third factor. Potentially, this can be done using the previously developed method of valid conditional linear regularities (VCLR). The statistics used in the VCLR method is the maximum of the functional, which depends on the correlation coefficients in the subgroups identified using the threshold for the third factor and the sizes of these subgroups. The disadvantage of this method is that it cannot be used if the maximum of the functional corresponds to a threshold value that cuts off a small group. This drawback did not allow to adequately assess the significance of the effect associated with the existence of a significant negative correlation between the serum levels of antibodies to factor VIII and NR2 in the group of patients with ischemic stroke and transient ischemic attack after excluding patients with abnormally high levels of vascular endothelial growth factor. An alternative method was proposed, which is based on a permutation test. At that the statistics of the test is a minimum p-value from those characterizing the correlation coefficients calculated using the normal approximation of the Fisher's z-transform corresponding to all possible threshold values for the third factor. The use of the new criterion made it possible to adequately assess the significance of the observed effect.

Исследованы молекулярные и субмолекулярные механизмы этиопатогенеза ишемического инсульта. Факторы свертывания крови ‒ протеин С и D-димеры ‒ принимают участие в формировании ишемического очага. Концентрация протеина С у пациентов с ишемическим инсультом увеличивается: активированный протеин C оказывает плейотропное нейрорегенеративное и нейропротекторное действие при инсульте и коррелирует с улучшением функционального статуса. Нейроспецифические белки D-димеры являются маркером активации тромбоцитов: избыток D-димера свидетельствует об активации фибринолиза и связана с воспалением при ишемическом инсульте. Металлолигандный гомеостаз оказывает модулирующее влияние на структуру и функцию белков многокомпонентной системы свертывания крови. Цинк служит эффектором коагуляции, антикоагуляции и фибринолиза и является кофактором антиоксидантных ферментов, защищающих мозг от окислительного стресса. Ионы цинка усиливают связывание активированного протеина C с рецептором протеина C эндотелиальных клеток. Селен входит в состав глутатионовых ферментов, принимающих участие в антиоксидантной защите при сосудистой патологии: селен-содержащие ферменты являются модуляторами функции мозга. Ионы меди модулируют систему свертывания крови, как и антиоксидантную систему. Низкая концентрация магния является фактором риска возникновения инсульта, то есть маркером-предвестником. Как недостаток, так и избыток железа в нервной ткани приводит к усилению прооксидантных процессов. Высокий уровень ферритина в сыворотке крови является фактором риска инсульта. Таким образом, макро- и микроэлементный баланс  основа молекулярных механизмов ишемического инсульта.

The basis of the mechanism of ischemic brain tissue are hematological disorders. It is known that divalent ions influence the formation and structure of fibrin. In connection with this fact, a change in macro- and microelement balance serves as a marker of neurotrophic disturbances in the brain long before their clinical manifestations. The imbalance of metal-ligand homeostasis is an unfavorable background for the debut of ischemic stroke. In a multifactorial coagulation system, specific proteins - Protein C and D-dimers - occupy a key place. Many macro- and microelements are mediators of homeostasis and thrombosis: violations of elemental homeostasis are the molecular basis of the ischemic process. In a study conducted in a clinical setting, the combined dynamics of protein C and D-dimers and a complex of macro- and microelements are shown with a high degree of certainty. Using Spearman correlation analysis, reliable correlations were revealed between the concentrations of protein C, D-dimers and macro- and microelements in patients diagnosed with ischemic insult. In the final part of the mathematical processing of the results, multiple regression analysis was used, with the help of which a reliable relationship between protein C, a component of the blood coagulation system, and the concentration of a complex of macro- and microelements contributing to the central mechanism of etiopathogenesis of ischemic stroke is shown: R = 0.95938848, R2 = 0.92042626.

Гематологические нарушения и гиперкоагуляционные состояния лежат в основе механизма ишемизации мозговой ткани. На образование и структуру фибрина влияют двухвалентные ионы, что в конечном итоге приводит к изменению вязкости крови, тромбоцитозу и нарушению процесса свертывания. Изменение макро- и микроэлементного баланса служит маркером нейротрофических нарушений в работе мозга задолго до их клинических проявлений: дисбаланс металло-лигандного гомеостаза является неблагоприятным фоном для дебюта ишемического инсульта. Поэтому исследование многоступенчатых гомеостатических механизмов, обеспечивающих связь кровоснабжения мозга с его метаболизмом и функцией, является ключевым пунктом при анализе патогенетических процессов нарушения мозгового кровообращения. Высокая энергетическая потребность мозга зависит от нормального кровоснабжения и постоянной регионарной перфузии. В многофакторной системе свертывания крови ключевое место занимают специфические белки - протеин С и D-димеры, а также макро- и микроэлементы. Hematological disorders and hypercoagulability underlie the mechanism of brain ischemia. The formation and structure of fibrin are affected by divalent ions, which ultimately leads to changes in blood viscosity, thrombocytosis, and coagulopathy. Changes in the balance of macro- and microelements can predict neurotrophic disorders in the brain long before their clinical manifestation, since the disturbed metal-ligand homeostasis is an unfavorable factor for the onset of ischemic stroke. Thus, studying the multi-stage homeostatic mechanisms for the interplay of cerebral circulation and brain metabolism and function is essential for understanding the pathogenesis of cerebrovascular disorders. Normal blood supply and constant regional perfusion provide for the high brain demand for energy. Specific proteins, including protein C and D-dimers, as well as macro- and microelements, play a key role in the multifactorial coagulation system.

Микроэлементы в медицине 20(4): 3-13 ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ КЛАСС НЕЙРОСПЕЦИФИЧЕСКИХ БЕЛКОВ S100 И МЕТАЛЛОЛИГАНДНЫЙ ГОМЕОСТАЗ В ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Л.Л.Клименко 1* , А.И.Деев 1 , И.С.Баскаков 1 , М.Н.Буданова 1 , А.Х.Забирова 2 , А.Н.Мазилина 3 , М.С.Савостина 3 1 Институт химической физики им.Н.Н.Семенова РАН, Москва 2 Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова, Москва 3 Клиническая больница № 123 ФМБА России, г.Одинцово, Моск

Микроэлементы в медицине 20(3): 31-37 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ КОНЦЕНТРАЦИЯ НЕЙРОСПЕЦИФИЧЕСКИХ БЕЛКОВ S100, МАГНИЯ И МИКРОЭЛЕМЕНТОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ КАК ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ МАРКЕР ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА: КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Л.Л

The work is aimed to study relationship between vessel endothelial growth factor (VEGF) serum levels and hypoxia in patients with severe neurological disorders. Overviewed literature sources indicate activation of VEGF synthesis during hypoxia. But standard correlation analysis does not reveal a statistically significant association between VEGF levels and pulse oxymetry parameters objectively assessing oxygen supply. Due to a proposed in the paper technique it became possible to reveal valid relationship between VEGF levels and oxygenation. This relationship can be described as increase of correlation between VEGF and immunological complement C4 when oxygenation level is below a certain threshold. Developed method includes searching of such boundaries for oxymetry parameters that correlation coefficients between VEGF and some additional factor Z in formed group are maximally different. ranges. The original technique based on permutation test was used not only to asses validity of effects associated with each oxymetry parameter but also to evaluate joint effect by full group of such factors. Great number of variable from database were tested as additional factors. So additional correction of validity was made to take into account multiple testing.

ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ ПОТРЕБНОСТЬ ЧЕЛОВЕКА В ЦИНКЕ И ЕГО

Neuroendocrine interactions in thyroid pathology were studied by means of recording and analysis of the constant potential level (CPL) of the brain. The topography of changes in cerebral metabolism upon changes in the thyroid status was determined. A twofold CPL decrease in the central and left temporal areas was shown in hypothyroidism as compared with euthyroidism; in hyperthyroidism, there was a threefold CPL increase in the occipital area and a twofold CPL increase in the frontal and temporal areas as compared to euthyroidism. These variations were associated with corresponding changes in the metabolism of the brain’s energy. The constant potential value averaged over all derivations was approximated by the linear dependence on the logarithms of concentrations of the thyrotropic hormone (TTH), r = −0.70, (p < 0, 001), n = 82. Drawing the dependences of the CPL value in derivation sites on the TTH concentration on a semilogarithmic scale, yielded approximation equations with negative correlation coefficients of −0.53 to −0.7. The method allows for the monitoring of the state of patients and assessment of the efficiency of treatment for thyroid pathology by the change in the CPL in different regions of the brain.

С помощью метода эмиссионной спектрометрии исследована концентрация Al, Cd, Co, Cu, Fe, Mg, Mn, Mo, P, Pb, S, Zn в полушариях головного мозга мышей при нормальном и ускоренном старении. Показано снижение концентрации микроэлементов у ускоренно стареющих мышей. Измеренный у тех же животных уровень постояного потенциала также снижается при ускорении старения. Выявлены достоверные корреляционные связи между постоянным потенциалом и концентрацией микроэлементов. Ускорение старения приводит к прераспределению и частичному распаду корреляционных связей.

We studied the content of Al, Cd, Co, Cu, Fe, Mg, Mn, P, Pb, S, and Zn in the liver, kidneys, lungs, and spleen of mice with total radiation dose of 7.5 Gy using atomic emission spectral analysis with an inductively coupled argon plasma. The qualitative content of macro- and microelements and coordination between their concentrations statistically determined from coefficients of linear correlation differ between the tissues of the irradiated and control animals. Radiation damage decreases phosphorus content in all studied organisms and is a marker of disturbed conjugated oxidative phosphorylation. The most significant radiation-induced disturbance of macro- and microelement balance was detected in the spleen; it features decreased content of phosphorus, magnesium, and cobalt, as well as increased content of zinc and aluminum and considerably increased iron content. The revealed macro- and microelements disbalance in spleen, liver, kidneys, and lungs can be considered as a test for primary biological response to radiation damage.

The dynamics of the level of direct current potentials and the content of lipid hydroperoxides, conjugated dienes, Schiff bases of phospholipids and lipofuscin in the brain of rats during ontogenesis was studied. It is shown that changes in neurophysiological and biochemical characteristics have an M-shaped character. The synchronization of age-dependent changes in the content of lipid peroxidation products and the dynamics of direct current potentials was revealed.

We studied the slow electrical activity of the brain in people subjected to irradiation as a result of the Chernobyl accident and in healthy donors. The mean constant potential, which is an index of energy metabolism in different regions of the cerebral cortex, is reliably lower in eliminators, as compared to the donors, thus suggesting a postradiation energy deficiency of the brain. The structure of correlations between the constant potential indices is different: the number of significant correlations in the group of eliminators is lower by 30% than in the group of donors, thus suggesting disturbed intercentral relations in the CNS under the conditions of postradiation energy deficiency of the brain.

Neuroimmune interactions in systemic rheumatic diseases were studied. The state of the central nervous system was assessed from the parameters of constant brain potentials, and the state of the immune system, from a complex of immunobiochemical parameters. The highest multiple correlation coefficients were revealed between the immunobiochemical parameters and the parameters of the constant brain potential, which characterize linear and standard deviations of potentials in temporal zones from potentials at other points of recording. The results are discussed in terms of structural and functional integration of the immune and nervous systems.