— Long COVID-19 is a chronic disease that continues to be studied. Data on epidemiology and the main symptoms typical for long COVID-19 are presented. Issues related to the pathogenesis of the disease are discussed. At the same time, special attention is paid to the inflammation process (including of the vascular wall endothelium), the state of the immune system (cytokine storm), the hemostasis system (the mechanism for the development of microangiopathy and thrombosis), and oxidative stress. During the analysis, a special place is given to central nervous system disorders (including organic brain damage) and disorders of cognitive functions. In addition, currently known complications from the cardiovascular system and respiratory organs are described. The treatment and rehabilitation of patients with long COVID-19 is not only a medical, but also a significant social problem.

Long-COVID-19 is a long disease, its duration can be more than four weeks. The analysis was made of epidemiology and of symptoms of Long-COVID-19. The pathogenesis of disease is discased, particularly the inflammation processes, immune system state (cytokine storm), hemostasis system (mechanism of the thrombosis development) and oxidative stress. The disturbances of the central nervous system, including the brain organic diseases and the cognitive functions disturbances, plays a great role by the Long-COVID-19. Besides the damages of heart-vessel system and of breath organs are described. The treatment and rehabilitation of the patients with Long-COVID-19 is not only medical, but also great social problem.

При развитии тяжелых состояний у больных COVID-19 развивается выраженная гиперкоагуляция, что приводит к возникновению тромбоэмболических осложнений и полиорганной недостаточности, являющихся основной причиной смерти. При этом, наряду с классическим путем, возбудитель COVID-19 ‑ коронавирус SARS-CoV-2 приводит к развитию так называемых альтернативных путей механизмов свёртывания крови и фибринолиза. Альтернативные пути развития и регуляции системы гемостаза и тромбообразования связаны с влиянием шиповидного белка S (англ. spike protein, PROS1) и папаиноподобной протеазы (англ. papain-like protease, PLpro) коронавируса SARS-CoV-2, с действием фрагментов комплемента и мембраноатакующего комплекса, активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и калликреин-кининовой систем, гиперстимуляцией иммунного ответа, приводящего к цитокиновому шторму, с влиянием маннозосвязывающих лектин-ассоциированных сериновых протеаз (англ. mannose-binding lectin-associated serine proteases, MASPs) активированных нейтрофилов с образованием внеклеточных ловушек нейтрофилов (англ. neutrophil extracellular traps, NЕTs), микровезикул различного происхождения, с влиянием повышенной концентрации триптаз, главным образом трипсина и других, пока еще мало изученных факторов. Для успешной терапии тяжелобольных COVID-19 и предотвращения тромбообразования требуется ликвидация цитокинового шторма, что в значительной степени может быть достигнуто применением ингибиторов цитокинов или иммунокорректоров на основе пептидов тимуса (тималин), а также матричных антител к коронавирусу SARS-CoV-2. В связи с «протеолитическим взрывом» у тяжелобольных COVID-19 целесообразно использовать α1-антитрипсин или другие антипротеазные препараты. Высказывается предположение, что альтернативные механизмы системы гемостаза проявляются не только при COVID-19, но и при других заболеваниях и даже в физиологических условиях, но при этом их влияние на свертываемость крови и фибринолиз невелико. Severe conditions in patients with COVID-19 are associated with severe hypercoagulability, which leads to thromboembolic complications and multiple organ failure as the main cause of death. At the same time, along with the classical pathway, the causative agent of COVID-19, SARS-CoV-2 coronavirus, leads to the development of so-called alternative pathways for the mechanisms of blood coagulation and fibrinolysis. Alternative pathways for the development and regulation of hemostasis and thrombogenesis are associated with the impact of the spike protein S (PROS1) and papain-like protease (PLpro) of SARS-CoV-2 coronavirus, the action of complement fragments and the membrane attack complex, and the activation of renin-angiotensin-aldosterone and kallikrein-kinin systems, hyperstimulation of the immune response leading to a cytokine storm, the influence of mannose-binding lectin-associated serine proteases (MASPs), activated neutrophils with the formation of neutrophil extracellular traps (NЕTs), microvesicles of various origins, the influence of an increased concentration of tryptases, mainly trypsin and others, so far little studied factors. Successful therapy of serious COVID-19-patients and prevention of thrombosis requires the elimination of the cytokine storm, which can be largely achieved by using cytokine inhibitors or thymus peptides (thymalin) as immunocorrectors, as well as anti-SARS-CoV-2 matrix antibodies. Due to the “proteolytic explosion” alpha-1-antitrypsin or other antiprotease drugs should be used in serious COVID-19 patients. Alternative hemostatic mechanisms are suggested to develop not only in COVID-19, but also in other diseases and even in normal conditions, but their effect on blood coagulation and fibrinolysis are small.

The review highlights the mechanism of development of hypercoagulation and thrombosis in severe forms of COVID-19. The introduction of the SARS-CoV-2 virus into the host organism is carried out by the interaction of the spike protein S with the angiotensin-converting enzyme ACE-2, which is located in type 2 alveocytes, vascular endothelium, kidneys, liver, and other organs. In the event of a serious condition in patients with COVID-19, both nonspecific and adaptive immunity are activated. Stimulation of the complement system with the appearance of C3a, C3b, and C5a fragments and the membrane attack complex (MAC) creates conditions for the development of hypercoagulability. The involvement of the renin-angiotensin-aldosterone system in this process and the appearance of angiotensin 2 (Ang-2) further increase the intensity of hypercoagulability. When the SARS-CoV-2 virus enters cells, the protective reaction of the adaptive immune system can turn into a pathological one (a cytokine storm develops), characterized by a high level of pro-inflammatory cytokines (IL-1α, IL-6, IL-8, TNF-α, IL-17, etc.) and chemokines (CCL-2, CCL-11, etc.), which ultimately leads to the development of thromboangiopathy or otherwise immunothrombosis in seriously ill patients with COVID-19. Patients with more severe lesions may develop a condition similar to DIC. At the same time, patients with COVID-19 have mild thrombocytopenia and elevated levels of fibrinogen, D dimer, and fibrinogen degradation products (FDP), which indicates intense thrombus formation, as well as short PT and APTT, due to a largely increased level of FVIII. In COVID-19, along with the classical one, an alternative pathway (bypassing thrombin) of regulation of the hemostasis system and thrombus formation appears, mainly associated with the influence of the spike protein S (PS, PROS1) of the SARS-CoV-2 virus and papain-like protease (PROS1). Protein S directly affects the conversion of fibrinogen to fibrin, as well as the activation of individual plasma coagulation factors. The alternative pathway of blood coagulation is also due to the activation of the complement system via the lectin pathway with the inclusion of metalloproteinases MASP-1, -2, and -3. In addition, the S protein activates tPA, which may be accompanied by hyperfibrinolysis. In seriously ill patients with COVID-19, platelets play an important role in the occurrence of thromboembolic complications. During the release reaction, platelets are released from the cytoplasm into the blood α-granules and dense granules containing inflammatory cytokines and chemokines, which enhances the cytokine storm and, consequently, thrombus formation. By acting on the spike protein S, platelets enhance an alternative way of regulating the hemostasis system and thrombus formation.

Оценка эффективности иммунокорригирующей терапии у больных с тяжелым течением COVID-19 является актуальнейшей задачей, так как позволяет прогнозировать характер течения и исход заболевания. Цель исследования -- прогнозирование с помощью ROC-анализа изменений в составе тромбоцитов, лейкоцитов и их популяций, а также их взаимосвязи между собой при использовании иммунокорректоров тоцилизумаба и тималина. на 6-е сут после начала их применения. Методика. Проведено исследование общего анализа крови и соотношения отдельных форменных элементов у 159 пациентов с тяжелым течением COVID-19. Сформировано 3 группы: 1-я группа – контроль, 44 человека, возраст 62±13,4 г. (базовая схема лечения), 2-я – 81 пациент, возраст 58±10,9 г. (базовая схема лечения + тоцилизумаб 4-8 мг/кг однократно внутривенно), и 3-я группа – 34 больных, возраст 61,3±10,1 г. (базовая схема лечения + тималин 10 мг, 1 раз в сут в течение 5 сут внутримышечно). Исследования показателей крови проведены на 1-е 6-е сут терапии в контроле, после однократного введения тоцилизумаба и на следующий день после отмены тималина. При этом общепринятая терапия осуществлялась до конца пребывания больного в стационаре. Результаты. В контрольной группе все исследуемые форменные элементы крови, а также их соотношение располагались в зонах шкалы, соответствующих неудовлетворительной или слабой оценке, что не находило отражения на результатах терапии. При использовании тоцилизумаба на 6-е сут отмечалось значительное увеличение числа эозинофилов и тромбоцитов, что по шкале оценки AUC следует расценивать как «хороший» эффект. Кроме того, в этой группе у пациентов выявлено увеличение показателей, характеризующих соотношение «тромбоциты/лейкоциты» в 1,6 раза и «тромбоциты/лимфоциты» в 1,4 раза, что может расцениваться как предиктор неблагоприятного исхода COVID-19. Под действием тималина на 6-е сут терапии у пациентов в 2 раза повышалось количество лимфоцитов, тогда как соотношение тромбоциты/лимфоциты снижалось в 1,4 раза, а нейтрофилы/лимфоциты – в 2 раза. При этом в 1,3 раза повышалось количество лейкоцитов, в 2 раза – число моноцитов и в 1,5 раза – количество тромбоцитов. Полученные данные указывают на комплексное иммунопротекторное действие тималина у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Заключение. С помощью ROC-анализа у больных с тяжелым течением COVID-19 выявлены изменения (в 1-е на 6-е сут лечения) в содержании и соотношении отдельных форменных элементов крови в контроле (лечение по протоколу) и на фоне стандартной терапии иммунокорректорами (тоцилизумаб, тималин). Визуализированные графики позволяют эффективно оценить структуру и значимость сдвигов при различных терапевтических подходах. Evaluating the effectiveness of immunocorrective therapy in patients with severe COVID-19 is an urgent task, as it predicts the future course and outcome of the disease. Aim: To use the ROC analysis for prediction of changes in the composition of platelets, leukocytes and their populations as well as their interrelations on the 6th day after the start of using the immunocorrectors, tocilizumab and thymalin. Methods. Blood cell count and their ratios were analyzed for 159 patients with severe COVID-19. The patients were divided into three groups: 1, control, basic treatment regimen, 44 patients, age 62 ± 13.4 yrs; 2, basic treatment regimen plus tocilizumab, 4-8 mg/kg, iv, once, 81 patients, age 58±10.9 yrs; 3, basic treatment regimen plus thymalin, 10 mg, im, once per day for 5 days, 34 patients, age 61.3±10.1 yrs. Blood components were analyzed on the 1st and 6th days of therapy in the control group, after a single injection of tocilizumab, and on the day following withdrawal of thymalin. Conventional therapy was continued until the patients were discharged from the hospital. Results. In the control group, all the blood count values, as well as their ratios, were in the scale zone corresponding to unsatisfactory or weak assessment. There was no consistency with the results of therapy. On the 6th day of tocilizumab treatment, there was a significant increase in the number of eosinophils and platelets, which should be regarded as a “good effect” according to the AUC scale. In this group, the ratio of platelets/leukocytes increased by 1.6 times and platelets/lymphocytes by 1.4 times. This can be regarded as a predictor of an unfavorable outcome of COVID-19. Under the influence of thymalin on the 6th day of therapy, the number of lymphocytes increased by 2 times, while the platelet/lymphocyte ratio decreased by 28.6% and neutrophils/ lymphocytes by 50%. Furthermore, the number of leukocytes increased 1.3 times, the number of monocytes increased 2 times, and the number of platelets increased 1.5 times. These data indicate a complex immunoprotective effect of thymalin in patients with severe COVID-19. Conclusion. Using ROC analysis in patients with severe COVID-19, changes from the 1st to the 6th day of treatment were found in the count and ratios of blood cells in control (treatment as per protocol) and in patients treated with the immunocorrectors, tocilizumab and thymalin. Presented graphs enable effective assessment of the structure and significance of changes in various therapeutic approaches.

Introduction. The search for affordable and accurate predictors of the outcome of COVID-19 is extremely important, as it provides the possibility to effectively correct the patient treatment tactics. Aim of the study. To develop simple and accurate criteria based on the dynamics of red blood counts that predict the outcome of COVID-19. Materials and methods. Observations were carried out in 125 patients with severe and extremely severe COVID-19, in whom indicators characterizing the state of red blood were determined in dynamics on days 1, 5, 7, 10, 14 and 21 after the hospitalization. ROC analysis was performed to calculate the threshold predictive values for survival and mortality. Results. The total number of erythrocytes and the level of hemoglobin in severe and extremely severe patients did not go beyond the acceptable limits, although showed a tendency to decrease in the group of fatal cases. On the 1st and 21st days, the number of MacroR in the deceased patients was reduced compared to those in group of survivors. It has been established that the RDW-CV test can predict the outcome of the COVID-19 with a high degree of probability at a relatively early stage of disease. RDW-SD test can be an additional predictive criterion of COVID-19 outcome. Conclusion. The RDW-CV test can be used as an effective predictor of disease outcome in patients with severe COVID-19.

Введение. Выявление легкодоступных и максимально точных предикторов благоприятного и летального исходов при COVID-19 имеет большое значение, так как позволяет своевременно корригировать тактику лечения больного. Цель исследования: разработать на основе общего анализа крови предикторы, позволяющие на относительно ранних стадиях COVID-19 прогнозировать его исход. Материалы и методы. Обследовано 125 больных с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19, у которых на 1-й, 5-й, 7-й, 10-й, 14-й и 21-й день пребывания в стационаре определяли количество тромбоцитов, лейкоцитов и их фракций, а также их соотношения. Для расчета пороговых значений выживаемости и летальности, имеющих предиктивную ценность, проводили ROC-анализ. Результаты. Установлено, что наиболее точными (аккуратными) прогностическими показателями исхода COVID-19 являются: общее число лейкоцитов; отношения тромбоциты/лейкоциты, тромбоциты/нейтрофилы, нейтрофилы/лимфоциты, нейтрофилы/моноциты. Вместе с тем наиболее точным тестом, являющимся предиктором исхода COVID-19, может считаться отношение нейтрофилы/лимфоциты, позволяющее по экспертной шкале с оценкой «хорошо» уже на 5-й и 7-й, а с оценкой «отлично» — на 10-й, 14-й и 21-й день судить о возможном исходе патологического процесса. Однако клинически ценным является совпадение предсказаний исхода COVID-19 по 2–3 и более показателям. Заключение. Максимально точным предиктором исхода COVID-19 является соотношение нейтрофилы/лимфоциты. Дополнительными предикторами исхода COVID-19 служат общее число лейкоцитов и отношения тромбоциты/лейкоциты, тромбоциты/нейтрофилы, нейтрофилы/лимфоциты и нейтрофилы/моноциты. Своевременная коррекция выявленных сдвигов в содержании тромбоцитов, лейкоцитов и их фракций, а также их соотношений представляется перспективным направлением патогенетической терапии COVID-19. Background. Identification of easily accessible and most accurate predictors of favorable and fatal outcomes in COVID-19 is of great importance, as it allows timely correction of the patient’s treatment tactics. Objective: to develop predictors based on a general blood test that allow to predict COVID-19 outcome at relatively early stages. Patients/Methods. We examined 125 patients with severe and extremely severe course of COVID-19, in whom the number of platelets, leukocytes, their fractions and ratios were determined on days 1, 5, 7, 10, 14 and 21 of hospital stay. ROC-analysis was performed to calculate survival and lethality thresholds having predictive value. Results. It was found that the most accurate predictive parameters of COVID-19 outcome were leukocyte total number and ratios platelets/leukocytes, platelets/neutrophils, neutrophils/lymphocytes, neutrophils/monocytes. At the same time neutrophils/lymphocytes ratio can be considered the most accurate test for predicting COVID-19 outcome, that according to the expert scale with a “good” rating already at days 5 and 7, and with an “excellent” rating at days 10, 14 and 21 allow to conclude about the possible outcome of the pathological process. However, clinically valuable is the coincidence of predictions of COVID-19 outcome for 2–3 or more parameters. Conclusions. Neutrophils/lymphocytes ratio is the most accurate predictor of COVID-19 outcome. Total leukocyte count and platelet/leukocyte, platelet/neutrophil, neutrophil/lymphocyte, and neutrophil/monocyte ratios are additional predictors of COVID-19 outcome. Timely correction of the identified shifts in the content of platelets, leukocytes and their fractions, as well as their ratios, seems to be a perspective direction in the pathogenetic therapy of COVID-19.

Введение. Течение постоперационного периода при эндопротезировании суставов во многом определяется состоянием гемодинамики в зоне пораженного органа. Поэтому особенно важно выявить зону регистрации гемодинамических функций, наиболее объективно отражающую состояние микроциркуляции в пораженном суставе. Цель исследования: сравнительная оценка гемодинамических показателей межслоевого сдвига в различных проекциях микроциркуляторного русла до и после оперативного вмешательства. Материалы и методы. Проведено обсервационное проспективное когортное исследование. Обследовано 90 больных (53 с артрозом тазобедренного сустава и 37 с артрозом коленного сустава в возрасте 60,8 ± 9,2 лет) в предоперационном периоде и на 6‑й день после эндопротезирования сустава. Регистрация микроциркуляторных гемодинамических индексов межслоевого сдвига, полученных методом лазерной спекл-интерферометрии, осуществлялась одновременно с пальца и зон проекции здорового и пораженного сустава. Результаты. Обнаружено, что наиболее значительные сдвиги со стороны гемодинамических и осцилляторных индексов наблюдаются как в до-, так и постоперационном периоде и наиболее выражено проявляются в зоне проекции пораженного сустава. Заключение. Рекомендуется у больных с артрозами как в до-, так и постоперационном периоде определять гемодинамические функции в области проекции пораженного сустава. Предлагаемый метод помогает оценивать эффективность и корригировать применяемую терапию в постоперационном периоде. Background. The postoperative period in arthroplasty is largely determined by hemodynamics state in the area of the affected organ. That is why it is especially important to identify the area of registration of hemodynamic functions, which objectively reflects microcirculation state in the affected joint. Objectives: comparative assessment of hemodynamic parameters of the interlayer shear in various microvasculature projections before and after surgery. Patients/Methods. An observational prospective cohort study was performed in 90 patients (53 with arthrosis of the hip joint, 37 with arthrosis of the knee joint), in the preoperative period and on the 6th day after hip or knee joint replacement. The average age of patients was 60.8 ± 9.2 years. Registration of hemodynamic indices of interlayer shear obtained by laser speckle interferometry was carried out simultaneously from the finger and the projection zones of healthy and affected joint. Results. It was found that the most significant changes of hemodynamic and oscillatory indices were observed both in the pre- and postoperative period, most pronouncedly manifested in the projection zone of the affected joint. Conclusions. It is recommended for patients with arthrosis to determine hemodynamic functions both in the pre- and postoperative period in the projection area of the affected joint. The proposed methodology helps to assess the effectiveness and correct the applied therapy in the postoperative period.

Data are presented on a special group of cytokine proteins called chemokines, whose major and most important function is to stimulate the migration of leukocytes and other cells, thus they are involved in all protective, as well as destructive immune and inflammatory reactions. Chemokines mediate haptotaxis, chemokinesis, haptokinesis, adhesion, hematopoiesis, and angiogenesis. At the same time, chemokines release growth factors and cytokines and facilitate the regeneration of damaged tissues. One of the most important members of this group is the CCL2 chemokine which is able to regulate the infiltration and migration of various cells that play a significant role in non-specific and adaptive immunity, in inflammation and tissue regeneration, and in the activity of the central nervous system. The main receptor for CCL2 is CCR2 which is widely expressed in various cells and tissues. As a person ages, the content of CCL2 increases, which correlates with the development of severe cognitive impairment and the severity of diseases that occur most often in old age. It has been established that overexpression of CCL2 in the CNS contributes to an increase in pathogenic types of tau protein and is associated with glial neuroinflammatory changes. CCL2 and CCR2 are involved in altered amyloid beta (Aβ) metabolism which underlies Alzheimer’s disease. Increased expression of CCL2 in various areas of the CNS was found in Parkinson’s disease, depression, stroke, and traumatic brain injury, which correlates with manifestations of cognitive impairment. The CCL2/CCR2 axis plays a significant role in the pathogenesis of cardiovascular lesions, type 1 and type 2 diabetes mellitus, oncogenesis, and complications associated with atherosclerosis, including ischemic stroke, myocardial infarction, acute coronary syndrome, and severe heart failure. A significant increase in the level of CCL2 and the expression of CCR2 within tumor cells was found in cancer of various organs. Thus, CCL2 and CCR2 play a significant role in the development of age-related diseases.

Цель работы - сравнительное исследование действия Тоцилизумаба и Тималина на морфологический состав и показатели свертывающей системы крови при COVID-19 у лиц среднего и пожилого возраста. Пациенты с тяжелой формой COVID-19 были разделены на три группы: 1-я - контрольная (базисная терапия); 2-я - базисная терапия + + Тоцилизумаб; 3-я - базисная терапия + Тималин. Госпитальная летальность у пациентов с COVID-19 после стандартной терапии, Тоцилизумаба и Тималина составила соответственно 40,9; 28,8 и 16,2 %. У пациентов, принимавших Тоцилизумаб, в 1,5 раза повышалось число тромбоцитов, на 78 % снижалась концентрация фибриногена в крови и на 9,3 % уменьшалось активированное частичное тромбопластиновое время. Под действием Тоцилизумаба в 1,6 и 1,4 раза повышались соотношения тромбоциты/лейкоциты и тромбоциты/лимфоциты соответственно, что может быть предиктором неблагоприятного исхода COVID-19. Под действием Тималина у пациентов в 2 раза повышалось количество лимфоцитов и моноцитов, в 1,3 раза - лейкоцитов, в 1,5 раза -тромбоцитов. Соотношения тромбоциты/лимфоциты и нейтрофилы/лимфоциты снижались в 1,4 раза и 2 раза соответственно. Применение Тималина снижало концентрацию фибриногена, лактатдегидрогеназы и D-димера в крови соответственно в 1,2; 1,8 и 1,7 раза. Использование Тималина относительно тоцилизумаба при тяжелом течении COVID-19 у лиц среднего и пожилого возраста оказывает более выраженное модулирующее влияние на морфологический состав и показатели свертывающей системы крови. The aim of the work was a comparative study of Tocilizumab and Thymalin effects on the morphological composition and indicators of the blood clotting system in COVID-19 of middle aged and elderly patients. Severe COVID-19 patients were divided into 3 groups: 1 - control (basic therapy), 2 - basic therapy +Tocilizumab, 3rd - basic therapy + Thymalin. Hospital mortality in COVID-19 patients after standard therapy, Tocilizumab and Thymalin application was 40,9; 28,4 and 20,6 % accordingly. The number of platelets increased by 1,5 times, the concentration of fibrinogen in blood decreased by 78 % and activated partial thromboplastin time decreased by 9,3 % in patients taking Tocilizumab. Under the influence of Tocilizumab, the platelet/white blood cell and platelet/lymphocyte ratios increased by 1,6 and 1,4 times, which may be a predictor of an unfavorable outcome of COVID-19. Thymalin increased the number of lymphocytes and monocytes by 2 times, the number of leukocytes - by 1,3 times, the number of platelets in the blood - by 1,5 times. Thymain decreased the platelet/lymphocyte and neutrophil/lymphocyte ratios by 1,4 times and 2 times. The use of Thymalin decreased the level of fibrinogen, lactate dehydrogenase and D-dimer in the blood by 1,2; 1,8 and 1,7 times, respectively. Thymalin, compared with Tocilizumab, meets the principles of pathogenic therapy for severe COVID-19 of middle aged and elderly patients to a greater extent, having a normalizing effect on the morphological composition and indicators of the blood clotting system.

Актуальность. Изучение особенностей гемодинамики в зоне пораженного артрозом коленного или тазобедренного сустава при трансплантации является актуальной задачей, так как позволяет уже на ранних стадиях послеоперационного периода корригировать терапевтические вмешательства направленные на улучшение кровоснабжения и предупреждение развития тромбоэмболических осложнений. Цель исследования - изучение микроциркуляторных гемодинамических нарушений в зоне пораженных артрозом суставов в до и послеоперационном периоде. Методика. Исследования проведены на 136 пациентах, разделенных на 2 группы: в 1-ю группу вошли 46 больных с артрозами тазобедренного или коленного суставов I-II стадии, 2-ю группу составили 90 больных с аналогичными артрозами III-IV степени. Исследования проводились в предоперационном периоде и на 6-е сут после эндопротезирования. Состояние кровотока изучали с помощью датчика mDLS. Использовали авторскую методику спектрального разложения сигнала на частотные компоненты, связанные с гемодинамическими источниками различной скорости сдвига слоев крови. Для интерпретации результатов многочастотного анализа использовали гемодинамический индекс (Hemodynamic Index, HI): низкочастотный (HI1), определяемый медленным межслоевым взаимодействием, высокочастотный (HI3), характеризующий быстрые процессы сдвига слоев и HI2 занимающий промежуточное положение (прекапиллярный и капиллярный кровоток). Рассчитывали относительные индексы RHI1, RHI2 и RHI3 обозначающие нормированный (относительный) вклад каждой компоненты индекса в общие динамические процессы. Для каждого компонента HI (HI1, HI2, HI3) использовали дополнительную меру медленных колебаний кровотока - осцилляторный гемодинамический индекс (OHI). Определяли следующие OHI, храктеризующие движение крови: ассоциированное с эндотелием (NEUR), вызываемое мышечным слоем сосудов (MAYER), задаваемое дыхательным циклом (RESP) и пульсовыми толчками (PULSE). Результаты. B зоне проекции больного сустава по сравнению со здоровым резко снижены гемодинамические индексы HI1 и НI2, а также RHI1 и RHI2. Одновременно в зоне пораженного сустава резко возрастает величина гемодинамических индексов HI3 и RHI3, что свидетельствует об усилении сдвига в осевом потоке, а также значительно увеличивается осцилляторный индекс MAYER1. После трансплантации сустава в зонах проекции здорового и пересаженного сустава практически сохраняются те же различия, что и в дооперационном периоде. Одновременно в послеоперационном периоде уменьшаются индексы PULSE1 и PULSE3. В зоне проекции здорового сустава после операции отмечается увеличение осцилляторных индексов MAYER1 и MAYER2 и снижение индекса PULSE1. В зоне пораженного сустава в послеоперационном периоде увеличивается соотношение HI1/HI3, что может быть связано с усилением эндотелиальной дисфункции. Заключение. Представленные данные свидетельствуют о том, что в зоне пораженного сустава развиваются значительные нарушения микрогемодинамики, что не может не сказаться на течении патологического процесса. Studying hemodynamics in the area of the knee or hip joint affected by arthrosis during transplantation is a significant task. Such studies would allow adjustment of the treatments aimed at improving the blood supply and preventing thromboembolic complications already in early postoperative period. Aim. To study microcirculatory hemodynamic disorders in the area of joints affected by arthrosis in the pre- and postoperative periods. Methods. The study included 136 patients divided into 2 groups: the first group consisting of 46 patients with stage 1-2 arthrosis of the hip or knee joint and the second group consisting of 90 patients with stage 3-4 arthrosis of the same kind. The study was performed in the preoperative period and on Day 6 after joint arthroplasty. The state of blood flow was evaluated with a mDLS transducer using the authors’ method of spectral signal decomposition into the frequency components related with hemodynamic sources of different shear rates of blood layers. For interpretation of results of the multifrequency analysis, the hemodynamic index (HI) was used: low-frequency HI (HI1) determined by the slow interlayer interaction, high-frequency HI (HI3) that characterizes fast processes of the shear of layers, and HI2 that is intermediate (precapillary and capillary blood flow). Relative indexes, RH1, RH2, and RH3, were calculated, which designate a normalized (relative) contribution of each component of the index to overall hemodynamic processes. For each HI component (HI1, HI2, HI3), an additional measure of slow circulatory fluctuations was used, the oscillatory hemodynamic index (OHI). The following OHIs, that characterize the blood flow, were determined: endothelium-associated (NEUR), determined by the vascular muscular layer (MAYER), respiratory cycle-driven (RESP), and pulse impulses (PULSE). Results. In the projection zone of the affected joint as compared with the healthy one, the hemodynamic indices HI1 and HI2, as well as RHI1 and RHI2, were sharply reduced. At the same time, the hemodynamic indices HI3 and RHI3 were sharply increased in the area of the affected joint, which indicated an increase in the axial flow shear; the oscillatory index MAYER1 was also significantly increased. After joint transplantation, practically the same differences as in the preoperative period were maintained in the projection zones of the healthy and the transplanted joints. At the same time, the PULSE1 and PULSE3 indices decreased in the postoperative period. In the projection area of the healthy joint after surgery, the oscillatory indices MAYER1 and MAYER2 were increased whereas the PULSE1 index was decreased. In the area of the affected joint in the postoperative period, the HI1/HI3 ratio was increased, which could have been due to aggravated endothelial dysfunction. Conclusion. Significant microhemodynamic disorders develop in the area of the affected joint, which must affect the course of the pathological process.

The paper presents the results of a standard and complex treatment method using the peptide drug thymus thymalin in patients with COVID-19. One of the mechanisms of the immunomodulatory effect of thymalin is considered to be the ability of this peptide drug to influence the differentiation of human hematopoietic stem cells (HSCs). It was found that, as a result of standard treatment, patients in the control group showed a decrease in the concentration of the pro-inflammatory cytokine IL-6, C-reactive protein, D-dimer. The addition of thymalin to standard therapy accelerated the decline in both these indicators and the indicators of the T cell system. This has helped reduce the risk of blood clots in COVID-19 patients. The revealed properties of the thymus peptide preparation are the rationale for its inclusion in the complex treatment of coronavirus infection. Peptideswith potential biological activity against SARS-CoV-2 virus [29]. Note: Nitrogen atoms are shown in blue, oxygen atoms - in red, carbon atoms – in gray, hydrogen atoms – in white, and phosphorus atoms – in yellow

Актуальность. До сих пор в литературе практически не существует работ, в которых бы описывались на ранних стадиях COVID-19 простые методы исследования, позволяющие прогнозировать исход этого коварного заболевания. Вместе с тем, наличие предикторов благоприятного и летального исходов при COVID-19 имеет важное значение, так как своевременно позволяет клиницисту вмешаться в тактику лечения больного. Цель исследования - разработка простых и доступных предикторов, позволяющих с большой долей вероятности на ранних стадиях заболевания COVID-19 прогнозировать его исход. Методика. Исследования проведены на 125 больных COVID-19, у которых на 1-, 5-, 7-, 10-, 14-е и 21-е сут пребывания в стационаре определялось число лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и отношение нейтрофилы/лимфоциты (NEU/LYM). Для расчета пороговых значений выживаемости и летальности, имеющих предиктивную ценность, проводился ROC-анализ. Для оценки значимости роста AUC в динамике заболевания сопоставление ROC кривых производили попарно (1-5, 5-7, 7-10, 10-14 и 14-е - 21-е сут с использованием непараметрического алгоритма E.R. DeLong. Результаты. Установлено, что между числом лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и отношением NEU/LYM у больных с благоприятным исходом и больных впоследствии умерших существуют значительные различия. Наиболее значимыми предикторами исхода заболевания при COVID-19 являются число нейтрофилов и особенно индекс NEU/LYM, при повышении которого резко возрастает вероятность летального исхода. С помощью ROC-анализа установлено, что уже в 1-е сут заболевания предсказательная способность (AUC) для отношения NEU/LYM в качестве предиктора исхода заболевания соответствовала 79%, к 5-м сут 84%, начиная с 10-х сут и до окончания исследования баланс качества этого теста превышал 90%. При высоких значениях показателей возможного летального исхода необходимо вводить иммуномодуляторы. Мы рекомендуем с этой целью применять комплекс полипептидов вилочковой железы - тималин, хорошо зарекомендовавший себя при лечении больных со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19. Заключение. Предиктором тяжелого течения и неблагоприятного исхода COVID-19 с высокой чувствительностью и специфичностью является отношение нейтрофилы/лимфоциты (индекс NEU/LYM). Background. There have been practically no reports that describe, in early stages of COVID-19, simple methods to predict the outcome of this insidious disease. At the same time, predictors of favorable or fatal COVID-19 outcome are important, since they would allow clinicians to adjust treatment in a timely manner. Aim. To develop simple and affordable predictors that are highly likely to forecast outcome at early stages of COVID-19. Methods. The study was conducted in 125 patients with COVID-19, in whom the number of leukocytes, neutrophils, lymphocytes, and the neutrophil/lymphocyte ratio (NEU/LYM) were determined on days 1, 5, 7, 10, 14, and 21 of hospitalization. To calculate predictive threshold values of survival and mortality, ROC analyses were performed. To assess the significance of changes in the areas under the ROC curves (AUC) in the illness dynamics, the ROC curves were compared in pairs (1-5, 5-7, 7-10, 10-14, 14-21 days) using the DeLong nonparametric algorithm. Results. There were significant differences between the number of leukocytes, neutrophils, lymphocytes, and the NEU/LYM ratio in patients with a favorable outcome and those that later died. The most significant outcome predictors were the number of neutrophils and, especially, the NEU/LYM index, with an increase in which, the likelihood of death sharply increased. The ROC-analysis showed that on day 1, the outcome predictive ability of AUC for the NEU/LYM ratio was 79%; by day 5, it increased to 84%; from day 10 to day 21, it exceeded 90 %. In the presence of high indicators for potentially lethal outcomes, it is necessary to administer immunomodulators. For this purpose, we recommend using a complex of polypeptides from the thymus gland, i.e., thymalin, which has proven beneficial for treatment of patients with moderate to severe COVID-19. Conclusion. The neutrophil/lymphocyte ratio predicts of the outcome of severe COVID-19 with high sensitivity and specificity.

Введение. Состояние системы гемостаза при COVID-19 детально исследовано. Вместе с тем совершенно не изучено состояние гемодинамики и вариабельность сердечного ритма (ВСР) у больных COVID-19 в разгар заболевания и в процессе реабилитации. Цель исследования: изучить состояние микроциркуляции и ВСР у больных с тяжелым течением COVID-19 в процессе заболевания, после выписки из стационара и после прохождения курса реабилитации. Материалы и методы. Наши наблюдения проведены на 43 пациентах, получавших лечение в ГУЗ «ГКБ № 1» (Чита), перепрофилированной для терапии больных COVID-19, а также на курорте «Дарасун» (Забайкальский край), предназначенном для реабилитации больных, перенесших COVID-19. Контрольную группу составили 69 человек, сопоставимых по полу возрасту и сопутствующим заболеваниям. Состояние кровотока и ВСР изучали с помощью датчика mDLS (Dynamic Light Scattering, Rehovot, Israel) и использования оригинального алгоритмического подхода. При этом сигнал разлагался на частотные компоненты, связанные с гемодинамическими источниками различной скорости сдвига слоев крови (гемодинамические индексы), в значительной степени отражающих состояние системы гемостаза. Результаты. У больных COVID‑19 абсолютные значения гемодинамических индексов оказались значительно выше, чем в контроле, что свидетельствует об усилении микроциркуляторной динамики. Особенно резко возрастали значения HI1и HI2, что связано с усилением пристеночного (эндотелиального) и промежуточного кровотока. Об этом же свидетельствует увеличение у тяжелобольных почти в 4 раза соотношения HI1/HI3, которое не восстанавливалось после выздоровления, а также после реабилитации. Одновременно в разгар заболевания происходило значительно усиление пульсовых (PULSE 1 и 2) и резкое снижение респираторных (RESP1, 2 и 3) осцилляторных индексов, значения которых оставались стабильными как у выздоровевших пациентов, так и у прошедших курс реабилитации. Заключение. У больных COVID-19 в разгар заболевания отмечаются выраженные сдвиги со стороны микроциркуляции и ВСР, обусловленные повышением тонуса симпатического отдела автономной нервной системы, и сохраняющееся после выписки из стационара и прохождения курса реабилитации. Background. Hemostasis in COVID‑19 has been studied in detail. The state of hemodynamics and heart rate variability (HRV) in patients with COVID‑19 at the height of the disease and during rehabilitation has not been fully studied. Objectives: to study microcirculation and HRV in patients with severe COVID-19 during the course of the disease, after discharge from the hospital and after rehabilitation course. Patients/Methods. We examined 43 patients with COVID‑19 treated at City Clinical Hospital № 1 (Chita) and underwent rehabilitation at Darasun resort (Trans-Baikal Territory). The control group consisted of 69 people of same sex, age and concomitant diseases. Blood flow and HRV were studied using mDLS sensor (Dynamic Light Scattering, Rehovot, Israel) and an original algorithmic approach. The signal was decomposed into frequency components associated with hemodynamic sources of different shear rates of blood layers (hemodynamic indexes) that largely reflected hemostasis state. Results. In patients with COVID-19, the absolute values of hemodynamic indexes were significantly higher than in controls, it was the evidence of microcirculatory intensification. The HI1 and HI2 values increased especially sharply, that was associated with increased endothelial and intermediate blood flow. This was also evidenced by an almost 4‑fold increase in the HI1/HI3 ratio in seriously ill patients that does not restored after recovery, as well as after rehabilitation. At the same time, at the height of the disease, there was a significant increase of pulse (PULSE 1 and 2) and a sharp decrease of respiratory (RESP1, 2 and 3) oscillatory indexes, that remained stable both in recovered patients and in those who underwent a course of rehabilitation. Conclusions. In patients with COVID-19 at the height of the disease pronounced shifts in microcirculation and HRV are noted due to increased tonus of sympathetic nervous system that persisted after discharge and rehabilitation.

Цель исследования - изучение взаимосвязи между вариабельностью сердечного ритма (ВСР) системой гемостаза и гемодинамическими функциями у женщин больных эссенциальной гипертензией (ГБ) в зависимости от методов применяемой терапии. Методика. Под наблюдением находились 72 женщины, страдающие гипертонической болезнью. Обследовано 2 группы пациенток: 1-я группа (ГБ-1) находилась на медикаментозной терапии, 2-я (ГБ-2) - наряду с медикаментозной терапией регулярно на протяжении 2-3 лет проходила не менее 3 полуторамесячных курсов кинезитерапии. Для изучения гемодинамики был использован датчик динамического рассеяния света (miniature Dynamic Light Scattering - mDLS) от Elfi-Tech (Rehovot, Israel), измеряющий сигналы, инициированные кожным кровотоком и использующий методику разложения сигнала на частотные компоненты, связанные с разными гемодинамическими источниками. Из пульсовой компоненты mDLS сигнала извлекалась информация о вариабельности RR интервалов, и рассчитывались индикаторы вариабельности сердечного ритма. Изучали показатели свёртывающей системы крови: активированное парциальное тромбопластиновое время - (АПТВ), протромбиновое время (ПТВ) с вычислением МНО, тромбиновое время (ТВ), концентрация фибриногена, факторов II (протромбин), IIa (тромбин), IX и Х [10]. Кроме перечисленных методов исследования определялся пространственный рост фибринового сгустка, осуществляемый с помощью прибора «Регистратор Тромбодинамики Т-2». Достоинством способа является его объективность и то, что программой предусмотрена фоторегистрация роста сгустка через 5, 15 и 30 мин. Результаты. Как в группе ГБ-1, так и ГБ-2 выявлены многочисленные корреляционные связи между различными показателями ВСР, системы гемостаза и гемодинамических Данные представленные в виде матрицы свидетельствуют о том, что сдвиги в системе гемостаза и гемодинамики у больных ГБ-1, обусловленные деятельностью сердца и осуществляемые при участии как симпатического, так и парасимпатического отделов АНС способствуют возникновению тромботических осложнений. В то же время у больных ГБ-2 ВСР практически не коррелирует с показателями системы гемостаза и в меньшей степени связана с гемодинамические функции, благодаря чему состояние гемостаза и гемодинамики приближается к показателям здоровых женщин. Между тем, выявленные взаимосвязи между системой гемостаза и гемодинамическими функциями как у больных ГБ-1, так и ГБ-2 направлены на предотвращение внутрисосудистого свёртывания крови. Заключение. Применение систематической умеренной физической нагрузки на протяжении 2 - 3 лет способствует нормализации взаимоотношений между ВСР, системой гемостаза и гемодинамическими функциями у больных ГБ и способствует более устойчивой нормализации кровяного давления. Aim. To study the relationship between heart rate variability (HRV), hemostasis, and hemodynamic functions in women with essential hypertension (EH), depending on the method of therapy. Methods. 72 women with hypertension were monitored. Two patient groups were evaluated: the first group (EH-1) had recceived only drug therapy and the second group (EH-2), in addition to drug therapy, had regularly participated in at least three 1.5 mos long courses of kinesitherapy over a 2-3 years period. To study hemodynamics, we used a miniature Dynamic Light Scattering (mDLS) sensor from Elfi-Tech (Rehovot, Israel), which measures signals initiated by skin blood flow and uses a technique for decomposing the signal into frequency components associated with different hemodynamic sources. Information on the variability of RR intervals was extracted from the pulse component of the mDLS signal, and parameters of heart rate variability were calculated. Indexes of the coagulation system were studied, including activated partial thromboplastin time (APTT), prothrombin time (PTT) with calculation of INR, thrombin time (TT), concentrations of fibrinogen and factors II (prothrombin), IIa (thrombin), IX, and X [10]. In addition, spatial fibrin clot growth was determined with a Thrombodynamics Registrator T-2 apparatus. The method benefits are its objectivity and a possibility of photorecording of the clot growth at 5, 15 and 30 min. Results. Both in the EH-1 and EH-2 groups, numerous correlations were detected between various parameters of HRV, the hemostatic system, and hemodynamic functions, as well as between the parameters of the hemostatic system and hemodynamic functions. The data are presented in the form of a matrix. The data indicate that shifts in the hemostatic and hemodynamic systems of EH-1 patients induced by cardiac activity and resulting from activities of both the sympathetic and parasympathetic sections of the autonomic nervous system (ANS) are aimed at enhancing the hemostatic properties of blood, and this contributes to thrombotic complications. At the same time, in EH-2 patients, HRV had practically no effect on the hemostatic system and to a lesser extent was related with the hemodynamic function. Due to this, the state of hemostasis and hemodynamics in EH-2 patients approaches the state found in healthy women. In addition, the relationship between the hemostatic system and hemodynamic function in both EH-1 and EH-2 patients are aimed at preventing intravascular coagulation. Conclusion. The use of systematic, moderate physical activity for 2 to 3 years helps hypertensive patients to normalize the relationship between HRV, the hemostatic system, and hemodynamic functions. This contributes to a more normal and stable blood pressure.

Microcirculatory hemodynamic indexes (HI) were assessed in patients with moderate and severe COVID-19. In both groups, a significant increase in the absolute spectral indexes (HI1, HI2, and HI3) and the ratio of low-frequency to high-frequency component (HI1/HI3) was revealed. In the group of severe infection, only the "slow" index (low-frequency HI1) of microcirculatory hemodynamics was significantly lower. The oscillatory indices MAYER1-3 and RESP1-3 were reduced in patients of both groups. The aggravation of the disease course was accompanied by depression of the low-frequency index HI1. Regulatory shifts compensate for disturbances in microcirculatory processes in moderate COVID-19, but severe course was associated with their decompensation.

Results of comparative assessment of level of antibodies of IgG to SARS-CoV-2 in dynamics at standard and complex methods of treatment with use of medicinal peptide medicine of a timus of a timalin for patients with COVID-19 are presented in article. It was found that as a result of standard treatment, patients showed a decrease in antibody levels by 53% after 104 days. The addition of thymalin to standard therapy slowed down the decline of this indicator. So, a similar indicator in patients who took thymalin was only 21%. This contributed to maintaining strained adaptive immunity. The detected immunomodulatory properties of the preparation of thymalin with respect to COVID-19 can be reflected both in the formation of an effective immune layer of the population through natural immunization, and in the process of antibody formation during vaccination of target contingents.