ГИЖ-290 — новое производное 4-фенилпирролидона, обладающее противосудорожной активностью. Изучена фармакокинетика соединения ГИЖ-290 после однократных внутривенного и внутрижелудочного введения крысам в дозах 20 и 40 мг/кг соответственно. Выявлено, что абсолютная биодоступность ГИЖ-290 составляет 51,0 %, что указывает на перспективность создания его лекарственной формы для приема внутрь.

АДК-1113 – новое адамантильное производное бензимидазола, обладающее противопаркинсонической активностью. Разработана и валидирована специфичная (селективная), чувствительная, быстрая и воспроизводимая методика количественного определения АДК-1113 в плазме крови мышей с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемным масс-спектрометрическим детектором. Линейность методики в диапазоне концентраций 2,5 – 1000 нг/мл плазмы подтверждена высоким коэффициентом корреляции (0,99; n = 3). Степень извлечения АДК-1113 из плазмы крови животных в среднем составила 76,3 ± 3,9 %. В течение 1 дня (внутри цикла) значения правильности варьировались в среднем от 95,5 до 113,3 %, прецизионности (точности) — в диапазоне 2,5 – 12,5 %, а на протяжении 3-дневного валидационного периода (между циклами) значения правильности — 100,3 – 107,9 %, прецизионности — 5,7 – 10,0 %. Изучение стабильности АДК-1113 выявило, что исследуемое соединение устойчиво в биоматрице при комнатной температуре (4 ч), при нахождении в термостатируемом автосемплере (5 °C) — в течение аналитического эксперимента, при длительном хранении при –50 °C — в течение 30 сут, а также если подвергается нескольким циклам замораживания/размораживания (3 цикла). Таким образом, вышеперечисленные характеристики разработанной методики делают возможным ее применение в доклинических исследованиях фармакокинетики.

Представлены данные о возможных путях биотрансформации соединения АЛМ-802, обладающего кардиопротекторным эффектом, у крыс. Приведены структуры предполагаемых метаболитов. Выявлено, что основной путь биотрансформации соединения АЛМ-802 у крыс — деметилирование с последующей конъюгацией с серной или глюкуроновой кислотами.

На крысах изучена фармакокинетика соединения ГИЖ-298 при разных путях введения. После однократного внутрижелудочного и внутривенного введения в дозе 60 мг/кг исследуемое вещество в плазме крови животных определялось на протяжении 4 ч. Период полувыведения ГИЖ-298 из плазмы крови составил 0,48 ч после внутривенного введения и 0,66 ч — после внутрижелудочного. Установлено, что изучаемое соединение распределялось по органам и тканям неравномерно. Тканевая доступность ГИЖ-298 в системе «печень — плазма крови» составила 9,98; для почек — 5,53; селезенки — 3,79; скелетных мышц — 1,72 и органа-мишени (головной мозг) — 0,92. Абсолютная биодоступность соединения ГИЖ-298 после однократного внутрижелудочного введения составила 64,5 %, что говорит о перспективе разработки пер-оральной лекарственной формы для этого фармакологического вещества.

Проведена проверка гипотезы линейности фармакокинетики нового нейропротектора ГЗК-111 (этиловый эфир N-фенилацетилглицил-L-пролина) с использованием концентраций его мажорного метаболита (N-фенилацетилглицил-L-пролина) в плазме крови крыс после однократного внутрижелудочного введения в дозах 5, 10 и 20 мг/кг. Установлено, что фармакокинетика ГЗК-111 по мажорному метаболиту в плазме крови крыс линейна в изучаемом диапазоне доз.

Представлены данные о возможных путях биотрансформации производного оксима 4-бензоилпиридина (ГИЖ-298), обладающего противосудорожным эффектом, у крыс. Приведены структуры основных предполагаемых метаболитов. Наиболее вероятными путями биотрансформации ГИЖ-298 являются окислительные реакции, приводящие к образованию моногидроксилированного метаболита, а также морфолонового производного.

Resume. Effects of GML-1 compound on activity of isoforms CYP2C9 and CYP1A2 of cytochrome P450 using marker drugs losartane and caffeine in experiments on rats were studied. GML-1 in a dose 10 mg/kg of 10 times higher than the maximum effective anxiolytic dose 1 mg / kg (intraperitoneal administration) did not produce changes of the studied isoforms activity. Study of duration of GML-1 in a dose 10 mg/kg administration on the CYP2C9 activity changing was shown that 3 and 4 days administration of the drug did not affect neither inhibiting nor inducing effect of CYP2C9 isoform.

Представлены результаты межвидового переноса периода полувыведения анксиолитика ГБ-115 и антипсихотика дилепта у крыс и кроликов на человека. Рассчитаны периоды полувыведения исследуемых лекарственных веществ в реальном (хронологическом) и скорректированном (фармакокинетическом) времени. Проведено сопоставление данных на животных с периодами полувыведения, полученными на добровольцах. Установлено, что для ГБ-115 лучшей трансляционной моделью являются кролики, для дилепта однозначных предпочтений не выявлено.

Pharmacokinetics of the GSB-106 in variety of administration ways in rats was studied. After single oral administration the test substance was determined for 4 h in the blood plasma. Half-life was 0.65 h. The GSB-106 tissue availability in high-vascularized organs (liver, kidney, spleen) was over then skeletal muscle. In brain (target-organ) that parameter was 0.05. In the 24-hour urine the parent compound was not detected and in the feces were determined of 0.0001 % GSB-106 after oral administration in dose 150 mg/kg. The absolute bioavailability of GSB-106 was 5.6 %.

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

На крысах изучена фармакокинетика соединения ГМЛ-1 после разных способов введения. После однократного внутрижелудочного введения в дозе 10 мг/кг ГМЛ-1 в тканях крыс определяется на протяжении 10 – 12 ч. Период полувыведения ГМЛ-1 из плазмы крови после внутрижелудочного введения составил 2,3 ч. Показано, что ГМЛ-1 распределяется в органах и тканях неравномерно. Тканевая доступность в печени составила 4,79, в органе-мишени — мозге — 0,35. Установлено, что после однократного внутрижелудочного введения ГМЛ-1 в дозе 10 мг/кг с суточной мочой выводится 0,08 %, а с суточным калом 0,39 % неизмененного соединения (от введенной дозы). Абсолютная биодоступность соединения ГМЛ-1 после однократного внутрижелудочного введения составила 0,215, что говорит о перспективе создания пероральной лекарственной формы.

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Results of pharmacokinetic study of tropoxine metabolite (tropinone oxime; M-1) in experimental animals (rats, rabbits) and humans after administration several doses of tropoxine. Comparative analysis of the pharmacokinetic parameters characterizing of the metabolite formation intensity, i.e. Cmax of metabolite M-1 in the blood plasma increased in series: rats>humans> rabbits. Elimination rate of M-1 was decreased in series: rats>rabbits>humans

На крысах изучена фармакокинетика препарата-маркёра активности изофермента CYP2C9 — лозартана — и его метаболита Е-3174 после субхронического перорального введения афобазола в дозах 5 мг/кг (эффективная) и 25 мг/кг. Определены метаболические отношения (МО) Е-3174/лозартан. Фармакокинетические параметры лозартана и его метаболита на фоне 4-дневного введения афобазола крысам в дозе 5 мг/кг достоверно не отличались от аналогичных параметров, рассчитанных для контрольной группы животных. Следовательно, афобазол в эффективной, анксиолитической дозе не вызывает ни ингибирующего, ни индуцирующего действия на активность изоформы CYP2C9. Увеличение дозы в 5 раз при прочих равных условиях эксперимента приводит к достоверному изменению фармакокинетических параметров: AUC0-т, Cmax, Kel, t1/2el, MRT, CL/F, Vd/F лозартана и AUC0-т, Cmax, Tmax метаболита Е-3174, что указывает на индукцию афобазолом изофермента CYP2C9.