ГИЖ-290 — новое производное 4-фенилпирролидона, обладающее противосудорожной активностью. Изучена фармакокинетика соединения ГИЖ-290 после однократных внутривенного и внутрижелудочного введения крысам в дозах 20 и 40 мг/кг соответственно. Выявлено, что абсолютная биодоступность ГИЖ-290 составляет 51,0 %, что указывает на перспективность создания его лекарственной формы для приема внутрь.

АДК-1113 – новое адамантильное производное бензимидазола, обладающее противопаркинсонической активностью. Разработана и валидирована специфичная (селективная), чувствительная, быстрая и воспроизводимая методика количественного определения АДК-1113 в плазме крови мышей с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемным масс-спектрометрическим детектором. Линейность методики в диапазоне концентраций 2,5 – 1000 нг/мл плазмы подтверждена высоким коэффициентом корреляции (0,99; n = 3). Степень извлечения АДК-1113 из плазмы крови животных в среднем составила 76,3 ± 3,9 %. В течение 1 дня (внутри цикла) значения правильности варьировались в среднем от 95,5 до 113,3 %, прецизионности (точности) — в диапазоне 2,5 – 12,5 %, а на протяжении 3-дневного валидационного периода (между циклами) значения правильности — 100,3 – 107,9 %, прецизионности — 5,7 – 10,0 %. Изучение стабильности АДК-1113 выявило, что исследуемое соединение устойчиво в биоматрице при комнатной температуре (4 ч), при нахождении в термостатируемом автосемплере (5 °C) — в течение аналитического эксперимента, при длительном хранении при –50 °C — в течение 30 сут, а также если подвергается нескольким циклам замораживания/размораживания (3 цикла). Таким образом, вышеперечисленные характеристики разработанной методики делают возможным ее применение в доклинических исследованиях фармакокинетики.

Представлены данные о возможных путях биотрансформации соединения АЛМ-802, обладающего кардиопротекторным эффектом, у крыс. Приведены структуры предполагаемых метаболитов. Выявлено, что основной путь биотрансформации соединения АЛМ-802 у крыс — деметилирование с последующей конъюгацией с серной или глюкуроновой кислотами.

На крысах изучена фармакокинетика соединения ГИЖ-298 при разных путях введения. После однократного внутрижелудочного и внутривенного введения в дозе 60 мг/кг исследуемое вещество в плазме крови животных определялось на протяжении 4 ч. Период полувыведения ГИЖ-298 из плазмы крови составил 0,48 ч после внутривенного введения и 0,66 ч — после внутрижелудочного. Установлено, что изучаемое соединение распределялось по органам и тканям неравномерно. Тканевая доступность ГИЖ-298 в системе «печень — плазма крови» составила 9,98; для почек — 5,53; селезенки — 3,79; скелетных мышц — 1,72 и органа-мишени (головной мозг) — 0,92. Абсолютная биодоступность соединения ГИЖ-298 после однократного внутрижелудочного введения составила 64,5 %, что говорит о перспективе разработки пер-оральной лекарственной формы для этого фармакологического вещества.

Проведена проверка гипотезы линейности фармакокинетики нового нейропротектора ГЗК-111 (этиловый эфир N-фенилацетилглицил-L-пролина) с использованием концентраций его мажорного метаболита (N-фенилацетилглицил-L-пролина) в плазме крови крыс после однократного внутрижелудочного введения в дозах 5, 10 и 20 мг/кг. Установлено, что фармакокинетика ГЗК-111 по мажорному метаболиту в плазме крови крыс линейна в изучаемом диапазоне доз.

Изучена кинетика распределения соединения, обладающего нейропротекторной активностью, этилового эфира N-фенилацетилглицил-L-пролина (ГЗК-111) и его метаболита — цикло-L-пролилглицина (ЦПГ) в тканях и органах крыс после однократного внутрижелудочного введения в дозе 20 мг/кг. Определены величины тканевой доступности ГЗК-111 и ЦПГ. Тканевая доступность ГЗК-111 в системе «печень — плазма крови» составила 8,6, «почки — плазма крови» — 0,7, «селезёнка — плазма крови» — 2,7. В мышцах и в головном мозге (органе-мишени) исследуемое вещество не обнаружено. Тканевая доступность ЦПГ в системе «печень — плазма крови» составила 1,4, «почки — плазма крови» — 1,4, «селезёнка — плазма крови» — 1,15. Для головного мозга этот параметр ЦПГ равнялся 0,003. Установлено, что ЦПГ в 1,3 – 4,7 раза дольше выводится из организма животных в сравнении с ГЗК-111 — так, период полувыведения ЦПГ составил 0,7 ч для головного мозга, 0,9 ч для почек и селезёнки, 1,4 ч для печени.

Представлены данные о возможных путях биотрансформации производного оксима 4-бензоилпиридина (ГИЖ-298), обладающего противосудорожным эффектом, у крыс. Приведены структуры основных предполагаемых метаболитов. Наиболее вероятными путями биотрансформации ГИЖ-298 являются окислительные реакции, приводящие к образованию моногидроксилированного метаболита, а также морфолонового производного.

Изучена метаболическая стабильность нового нейропротектора (этиловый эфир N-фенилацетилглицил-L-пролина, ГЗК-111) в условиях инкубации с микросомальной фракцией печени мышей и определены фармакокинетические параметры основных метаболитов ГЗК-111 в плазме крови крыс после его однократного внутрижелудочного введения. В опытах in vitro обнаружены два продукта биотрансформации ГЗК-111 — N-фенилацетилглицил-L-пролин (М-1) и N-фенилацетилглицин (М-2). В исследовании на крысах показано, что основные пути биотрансформации ГЗК-111 заключаются в образовании М-1 с последующей деградацией до М-2, а также циклического производного — циклопролилглицина (М-4). Степень превращения дипептида в метаболиты in vivo снижалась в ряду: М-1, М-2, М-4.

The distribution kinetics of a compound with cardioprotective activity, N1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N2-{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino] ethyl}-1,2-ethanediamine (ALM-802) in rat tissues and organs after single intragastric administration at a dose of 100 mg/kg. The values of ALM-802 tissue availability were determined. Tissue availability of ALM-802 falls in a row: kidneys→liver→heart→spleen→skeletal muscle→brain (129.3; 27.2; 20.9; 15.3; 5.9 and 0.3, respectively). It was found that ALM-802 is excreted from the body rather slowly: kel values ranged from 0.0252 to 0.0885 h–1, MRT values were 7.6–59.3 h.

Представлены результаты исследований сравнительной экспериментальной фармакокинетики и метаболизма 3 новых нейротропных пептидных лекарственных препаратов: аналогов природных нейропептидов — ноотропного препарата ноопепт, антипсихотического средства — дилепт и селективного анксиолитика — соединения ГБ-115 у 2 видов животных (крыс и кроликов). Установлено, что эфирные производные нейропептидов ноопепт и дилепт, в отличие от анксиолитика ГБ-115, являющегося амидом, подвергаются интенсивной биотрансформации у крыс с образованием активного метаболита ноопепта — циклопролил-L-глицина (ЦПГ) и активного метаболита дилепта — капроил-L-пролил-L-тирозина (М-1). Фармакокинетические параметры, характеризующие распределение анксиолитика ГБ-115 у крыс, свидетельствуют о его возможном накоплении во внутренних органах и тканях, что следует учитывать при его повторном введении. Установлено, что изучаемые соединения в организме кроликов в меньшей степени подвергаются энзиматическому воздействию и более продолжительное время определяются в плазме крови в неизмененном виде, что связано не только со структурными особенностями изучаемых дипептидов, но и с различиями активности энзиматических систем ЖКТ, принимающих участие в их пресистемном метаболизме, а также с различиями в скорости печеночного и почечного кровотока у крыс и кроликов.

Представлены результаты межвидового переноса периода полувыведения анксиолитика ГБ-115 и антипсихотика дилепта у крыс и кроликов на человека. Рассчитаны периоды полувыведения исследуемых лекарственных веществ в реальном (хронологическом) и скорректированном (фармакокинетическом) времени. Проведено сопоставление данных на животных с периодами полувыведения, полученными на добровольцах. Установлено, что для ГБ-115 лучшей трансляционной моделью являются кролики, для дилепта однозначных предпочтений не выявлено.

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

На крысах изучена фармакокинетика соединения ГМЛ-1 после разных способов введения. После однократного внутрижелудочного введения в дозе 10 мг/кг ГМЛ-1 в тканях крыс определяется на протяжении 10 – 12 ч. Период полувыведения ГМЛ-1 из плазмы крови после внутрижелудочного введения составил 2,3 ч. Показано, что ГМЛ-1 распределяется в органах и тканях неравномерно. Тканевая доступность в печени составила 4,79, в органе-мишени — мозге — 0,35. Установлено, что после однократного внутрижелудочного введения ГМЛ-1 в дозе 10 мг/кг с суточной мочой выводится 0,08 %, а с суточным калом 0,39 % неизмененного соединения (от введенной дозы). Абсолютная биодоступность соединения ГМЛ-1 после однократного внутрижелудочного введения составила 0,215, что говорит о перспективе создания пероральной лекарственной формы.

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)