Ранее нами была предложена фармакофорная модель ингибиторов матриксных металлопротеиназ 2-го и 9-го типов (ММП-2 и ММП-9). На основании этой модели и метода молекулярного докинга сконструирован и синтезирован новый ингибитор ММП-2 и ММП-9, 1-({4-[(2, 4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота (рабочий шифр ГГМ-27). В эксперименте in vitro с использованием флуорогенного субстрата Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 и рекомбинантных ММП-2 и ММП-9 человека показана ингибирующая активность ГГМ-27 по отношению к ММП-2 (Ki 9,4  10–5 М) и ММП-9 (Ki 9,0  10–4 М). Исследование на модели аденокарциномы молочной железы Са755 у самок мышей линии C57Bl/6 показало противоопухолевую активность у соединения ГГМ-27 в дозах 1 и 10 мг/кг при 14-дневном внутрибрюшинном введении. Торможение роста опухоли (ТРО) под влиянием ГГМ-27 в дозах 1 и 10 мг/кг составило, соответственно, 76 и 71 % на 15-е сутки развития опухоли, 63 и 62 % на 21-е сутки. Увеличение средней продолжительности жизни мышей после использования соединения в тех же дозах составило 45 и 47 %. Таким образом, у производного фенилсульфонил-L-оксипролина ГГМ-27, обладающего свойствами ингибитора ММП-2 и ММП-9, установлена противоопухолевая активность на модели аденокарциномы молочной железы Са755.

От 50 до 80 % лиц с расстройствами, связанными с злоупотреблением этанола, испытывают легкие или тяжелые когнитивные нарушения. В настоящее время отсутствует однозначное мнение относительно степени, в которой дефицит памяти может восстанавливаться после полного отказа от этанола. Оригинальный лекарственный препарат для лечения болезни Паркинсона гимантан обладает комплексным механизмом действия, включающим блокаду ионных каналов глутаматных рецепторов NMDA-подтипа. Целью исследования была оценка влияния гимантана на функцию непространственной памяти у молодых крыс, подвергнутых острому действию этанола, а также у взрослых крыс, потреблявших раствор этанола в течение 30 недель, на фоне алкогольной депривации. Для оценки функции памяти использовали тест «Распознавание нового объекта». Установлено, что гимантан (20 мг/кг, внутрибрюшинно, 2 раза с интервалом в 9 ч) не влияет на нарушения памяти, вызванные острым введением этанола. Гимантан (20 мг/кг, внутрибрюшинно, 7 дней) восстанавливает индуцированное хроническим потреблением этанола нарушение непространственной памяти у взрослых крыс, повышая индекс дискриминации (p < 0,001) и индекс распознавания (p < 0,001) нового объекта. Кроме того, гимантан при субхроническом введении увеличивает изученные показатели памяти у интактных взрослых крыс (p < 0,05). Полученные результаты позволяют рассматривать возможность применения гимантана в ком-плексной терапии коморбидной патологии алкогольной зависимости и когнитивно-мнестических расстройств.

Neurotoxic effects are one of the common reasons for discontinuation of preclinical and/or clinical studies. Preclinical evaluation of neurotoxic effects is complicated due to a wide range of manifestations and degrees of severity. Current experimental approaches to neurotoxicity assessment are cumbersome, laborious and not adapted enough for preclinical studies in the early stages of drug development. The aim of the study was to review existing approaches to experimental assessment of neurotoxic potential of new drugs and to discuss the need for and feasibility of developing and using integrated rapid neurotoxicity tests for early assessment of a pharmacological project’s potential. The authors reviewed scientific literature and guidance documents and analysed current approaches to chemical compound neurotoxicity assessment in laboratory animals. The paper analyses the main issues of neurotoxicity assessment for new drugs and compares Irwin tests with the functional observation battery. It analyses issues related to assessment of drugs’ effects on the development and maturation of central nervous system functions at pre- and postnatal stages. It was determined that the current practice is not sufficient for assessment of potential adverse effects on cognitive functions. The authors assessed factors affecting cognitive functions of rodents during studies. The “Acute suppression of the exploratory and orientation response” and “Extrapolation escape task” tests were proposed for validation as potential rapid tests for detection of an array of organic and functional neurotoxic disorders at early stages of preclinical studies.

Изучены анксиолитические свойства димерных дипептидных миметиков 1-й (ГСБ-214), 2-й (ГТС-201) и 4-й (ГСБ-106) петель мозгового нейротрофического фактора (BDNF), взаимодействующих с TrkB-рецепторами и по-разному активирующих пострецепторные сигнальные пути. Впервые в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» выявлены анксиолитические свойства соединений ГСБ-106 и ГТС-201 в диапазоне доз 0,1 – 5 мг/кг (внутрибрюшинно) при однократном введении и показана зависимость эффекта от дозы у мышей-самцов CD-1. Активация МАРК/ERK1/2 и PI3K/AKT путей определяет наиболее выраженный анксиолитический эффект ГСБ-106 в дозе 1 мг/кг, по сравнению с умеренным действием ГТС-201, преимущественно активирующим МАРК/ERK1/2 путь и отсутствием эффекта у ГСБ-214, влияющего на PI3K/AKT путь. Таким образом, проявление анксиолитической активности миметиков BDNF связано с активацией ERK1/2 и AKT сигнальных путей.

Изучено влияние низкоаффинных антагонистов NMDA-рецепторов амантадина (1-аминоадамантана гидрохлорид) и гимантана (N-(2-адамантил)гексаметиленимина гидрохлорид) на морфин-индуцированную анальгезию у мышей C57Bl/6. В тесте «горячая пластинка» амантадин (10 и 20 мг/кг внутрибрюшинно (в/б)) per se не влиял на латентный период реакции, гимантан (10 и 20 мг/кг, в/б), дозозависимо увеличивал болевые пороги через 180 и 240 мин после введения. Для морфина (20 мг/кг подкожно) показана кривая зависимости «время — эффект» (30 – 120 мин). При оценке влияния препаратов на вызываемую морфином антиноцицепцию аминоадамантаны вводили через 90 мин после опиоида и регистрировали реакцию животных в течение последующих 2,5 ч. Аминоадамантаны потенцировали и пролонгировали анальгетическое действие морфина по эффективности в ряду амантадин < гимантан. Полученные данные свидетельствуют о разной способности аминоадамантанов вызывать отложенную по времени анальгезию и модулировать антиноцицептивную активность опиоидов на супраспинальном уровне.

Resume. To study the features of an atrium depolarization on the dynamics of the cardioelectric field on the body surface at rats with an alcoholic cardiomyopathy. The cardioelectric field on the body surface of rats with an alcoholic cardiomyopathy was investigated during an atrium depolarization by the method of multiple synchronous cardioelectrotopography. In experimental and control animals, reflecting atrial depolarization, is formed before the appearance of the P„ wave on the ECG, inversion of the body surface potential mapping (BSMP) regions occurs before the beginning of the ascending phase of the P„ wave. In rats of the experimental group, it is shown an increase in the heart rate, the total duration of atrial depolarization, the period of the ascending and descending phases of the P„ wave on the ECG; later (relative to the peak of the R M -wave) inversion of the BSMP regions and the beginning of the P II wave by comparison with the control animals. The duration of inversion in experimental rats significantly increased compared with the control. Alcoholic cardiomyopathy leads to significant changes in the spatial and temporal parameters of the cardioelectric field at the initial stages of atrium depolarization, an increase in the non-uniformity of depolarization and a high risk of atrial arrhythmias.

Представлены результаты межвидового переноса периода полувыведения анксиолитика ГБ-115 и антипсихотика дилепта у крыс и кроликов на человека. Рассчитаны периоды полувыведения исследуемых лекарственных веществ в реальном (хронологическом) и скорректированном (фармакокинетическом) времени. Проведено сопоставление данных на животных с периодами полувыведения, полученными на добровольцах. Установлено, что для ГБ-115 лучшей трансляционной моделью являются кролики, для дилепта однозначных предпочтений не выявлено.

Nadorova AV, Chernyakova IV, Kolik LG FSBI «Zakusov Institute of Pharmacology», Moscow Resume. Background. Numerous experimental and clinical data confirm the vulnerability of the adolescent brain to ethanol and the long-term cognitive effects of acute alcohol intoxication.Selank was synthesized on the base of modification of the endogenous regulatory peptide tuftsin and developed as an anxiolytic with the activating effect on mental and cognitive functions. The aim of this work was to study the selenk effects on ethanol-induced impairment in short-term memory in young rats. Methods. The effect of selank in an effective anxiolytic dose (0.3 mg/kg, i.p., twice) on ethanol-induced (3.0 g/kg, i.p., twice) memory impairment was registered in the Novel object test in male PD35 aged rats. Results. Selank prevented ethanol-induced disturbance of short-term non-spatial memory in adolescent rats, significantly increasing the discrimination index (p < 0.01) and the recognition index (p < 0.01) of the new stimulus object. Selank per se has no statistically significant effect on memory consolidation phase in rats not exposed to alcohol. Conclusion. The obtained data suggest a corrective effect of heptapeptide analogue of taftsin on hippocampus-dependent cognitive impairment induced by alcohol.

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Resume. Background. Adverse medical and social consequences of alcohol abuse determine the relevance of the search for new targets and methods of effective prevention and treatment of alcoholism. A significant limitation of the use of benzodiazepine anxiolytics in the treatment of alcohol disorders is their ability to potentiate the effects of ethanol. Earlier it was found that the original afobazol, effective in the treatment of anxiety disorders, in the range of anxiolytic doses does not affect the duration of alcoholic sleep and ethanol-induced muscle relaxation. The aim of the present work was to investigate the effects of afobazole on hyperlocomotion and expression of behavioral sensitization induced by ethanol. Methods. The effect of afobazole at the doses 1.0 and 10.0 mg/kg, i.p., on the ethanol-induced hyperlocomotion and behavioral sensitization was assessed in actometer OPTO-VARIMEX in male DBA/2 mice with increased sensitivity to the activating effect of ethanol. Results. Afobazole at a dose of 10.0 mg/kg, but not 1.0 mg/kg after acute administration prevented the development of ethanol-induced (2.0 g/kg, i.p.) hyperlocomotion, like naloxone 1.0 mg/kg, i.p., and antagonized ethanol-induced behavioral sensitization. Conclusion. Thus, the data obtained suggest that afobazole is capable of modeling the motivational effects of ethanol.

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Anxiolytic effects of dipeptide endogenous cholecystokinin tetrapeptide analogue GB-115 at the dose range 0,25-2,0 mg/ kg after oral administration were studied in rodents with high emotionality. In “elevated plus-maze” test GB-115 anxiolytic activity comparable with phenazepam was shown in inbred “anxious” BALB/c mice and “aged” rats with long-term 10% ethanol experience during ethanol withdrawal. GB-115 at the doses 0,5-2,0 mg/kg didn’t induce sedation, in contrast phenazepam significantly suppressed spontaneous locomotor activity in BALB/c mice in Optovarimex. The data obtained show potent anxiolytic properties GB-115 (tablet 0,001) lacking benzodiazepine’s side-effects in animal models with high emotionality.

Представлены результаты экспериментального исследования на беспородных белых крысах-самцах 4 фармацевтических композиций для перорального использования, содержащих в качестве действующего вещества дипептидный анксиолитик ГБ-115. Различные вспомогательные вещества, входящие в состав композиций, и технология их приготовления существенным образом влияют на фармакокинетику изучаемого дипептида. Показано, что по основным фармакокинетическим характеристикам, отражающим биодоступность ГБ-115, преимуществом обладают композиции 2 и 4. Фармакологическая активность композиций 1 – 4 ГБ-115 в дозах 0,3 – 0,9 мг/кг при пероральном введении изучена в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ). Установлено, что композиция 4, включающая действующее вещество в виде микронизированной субстанции и гидрофильную матрицу с контролируемой доставкой активного вещества (гидроксипропилметилцеллюлозу), обладает наибольшей анксиолитической активностью, увеличивая время пребывания в открытых рукавах ПКЛ в дозах 0,3 мг/кг (p < 0,01) и 0,9 мг/кг (p < 0,01) по сравнению с группой «плацебо». На основании проведенных комплексных исследований фармацевтическая композиция 4 может быть рекомендована для создания твердой лекарственной формы с пролонгированным высвобождением.