ГИЖ-290 — новое производное 4-фенилпирролидона, обладающее противосудорожной активностью. Изучена фармакокинетика соединения ГИЖ-290 после однократных внутривенного и внутрижелудочного введения крысам в дозах 20 и 40 мг/кг соответственно. Выявлено, что абсолютная биодоступность ГИЖ-290 составляет 51,0 %, что указывает на перспективность создания его лекарственной формы для приема внутрь.

АДК-1113 – новое адамантильное производное бензимидазола, обладающее противопаркинсонической активностью. Разработана и валидирована специфичная (селективная), чувствительная, быстрая и воспроизводимая методика количественного определения АДК-1113 в плазме крови мышей с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемным масс-спектрометрическим детектором. Линейность методики в диапазоне концентраций 2,5 – 1000 нг/мл плазмы подтверждена высоким коэффициентом корреляции (0,99; n = 3). Степень извлечения АДК-1113 из плазмы крови животных в среднем составила 76,3 ± 3,9 %. В течение 1 дня (внутри цикла) значения правильности варьировались в среднем от 95,5 до 113,3 %, прецизионности (точности) — в диапазоне 2,5 – 12,5 %, а на протяжении 3-дневного валидационного периода (между циклами) значения правильности — 100,3 – 107,9 %, прецизионности — 5,7 – 10,0 %. Изучение стабильности АДК-1113 выявило, что исследуемое соединение устойчиво в биоматрице при комнатной температуре (4 ч), при нахождении в термостатируемом автосемплере (5 °C) — в течение аналитического эксперимента, при длительном хранении при –50 °C — в течение 30 сут, а также если подвергается нескольким циклам замораживания/размораживания (3 цикла). Таким образом, вышеперечисленные характеристики разработанной методики делают возможным ее применение в доклинических исследованиях фармакокинетики.

Представлены данные о возможных путях биотрансформации соединения АЛМ-802, обладающего кардиопротекторным эффектом, у крыс. Приведены структуры предполагаемых метаболитов. Выявлено, что основной путь биотрансформации соединения АЛМ-802 у крыс — деметилирование с последующей конъюгацией с серной или глюкуроновой кислотами.

На крысах изучена фармакокинетика соединения ГИЖ-298 при разных путях введения. После однократного внутрижелудочного и внутривенного введения в дозе 60 мг/кг исследуемое вещество в плазме крови животных определялось на протяжении 4 ч. Период полувыведения ГИЖ-298 из плазмы крови составил 0,48 ч после внутривенного введения и 0,66 ч — после внутрижелудочного. Установлено, что изучаемое соединение распределялось по органам и тканям неравномерно. Тканевая доступность ГИЖ-298 в системе «печень — плазма крови» составила 9,98; для почек — 5,53; селезенки — 3,79; скелетных мышц — 1,72 и органа-мишени (головной мозг) — 0,92. Абсолютная биодоступность соединения ГИЖ-298 после однократного внутрижелудочного введения составила 64,5 %, что говорит о перспективе разработки пер-оральной лекарственной формы для этого фармакологического вещества.

Проведена проверка гипотезы линейности фармакокинетики нового нейропротектора ГЗК-111 (этиловый эфир N-фенилацетилглицил-L-пролина) с использованием концентраций его мажорного метаболита (N-фенилацетилглицил-L-пролина) в плазме крови крыс после однократного внутрижелудочного введения в дозах 5, 10 и 20 мг/кг. Установлено, что фармакокинетика ГЗК-111 по мажорному метаболиту в плазме крови крыс линейна в изучаемом диапазоне доз.

Изучена кинетика распределения соединения, обладающего нейропротекторной активностью, этилового эфира N-фенилацетилглицил-L-пролина (ГЗК-111) и его метаболита — цикло-L-пролилглицина (ЦПГ) в тканях и органах крыс после однократного внутрижелудочного введения в дозе 20 мг/кг. Определены величины тканевой доступности ГЗК-111 и ЦПГ. Тканевая доступность ГЗК-111 в системе «печень — плазма крови» составила 8,6, «почки — плазма крови» — 0,7, «селезёнка — плазма крови» — 2,7. В мышцах и в головном мозге (органе-мишени) исследуемое вещество не обнаружено. Тканевая доступность ЦПГ в системе «печень — плазма крови» составила 1,4, «почки — плазма крови» — 1,4, «селезёнка — плазма крови» — 1,15. Для головного мозга этот параметр ЦПГ равнялся 0,003. Установлено, что ЦПГ в 1,3 – 4,7 раза дольше выводится из организма животных в сравнении с ГЗК-111 — так, период полувыведения ЦПГ составил 0,7 ч для головного мозга, 0,9 ч для почек и селезёнки, 1,4 ч для печени.

Представлены данные о возможных путях биотрансформации производного оксима 4-бензоилпиридина (ГИЖ-298), обладающего противосудорожным эффектом, у крыс. Приведены структуры основных предполагаемых метаболитов. Наиболее вероятными путями биотрансформации ГИЖ-298 являются окислительные реакции, приводящие к образованию моногидроксилированного метаболита, а также морфолонового производного.

Изучена метаболическая стабильность нового нейропротектора (этиловый эфир N-фенилацетилглицил-L-пролина, ГЗК-111) в условиях инкубации с микросомальной фракцией печени мышей и определены фармакокинетические параметры основных метаболитов ГЗК-111 в плазме крови крыс после его однократного внутрижелудочного введения. В опытах in vitro обнаружены два продукта биотрансформации ГЗК-111 — N-фенилацетилглицил-L-пролин (М-1) и N-фенилацетилглицин (М-2). В исследовании на крысах показано, что основные пути биотрансформации ГЗК-111 заключаются в образовании М-1 с последующей деградацией до М-2, а также циклического производного — циклопролилглицина (М-4). Степень превращения дипептида в метаболиты in vivo снижалась в ряду: М-1, М-2, М-4.

The distribution kinetics of a compound with cardioprotective activity, N1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N2-{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino] ethyl}-1,2-ethanediamine (ALM-802) in rat tissues and organs after single intragastric administration at a dose of 100 mg/kg. The values of ALM-802 tissue availability were determined. Tissue availability of ALM-802 falls in a row: kidneys→liver→heart→spleen→skeletal muscle→brain (129.3; 27.2; 20.9; 15.3; 5.9 and 0.3, respectively). It was found that ALM-802 is excreted from the body rather slowly: kel values ranged from 0.0252 to 0.0885 h–1, MRT values were 7.6–59.3 h.

Resume. Effects of GML-1 compound on activity of isoforms CYP2C9 and CYP1A2 of cytochrome P450 using marker drugs losartane and caffeine in experiments on rats were studied. GML-1 in a dose 10 mg/kg of 10 times higher than the maximum effective anxiolytic dose 1 mg / kg (intraperitoneal administration) did not produce changes of the studied isoforms activity. Study of duration of GML-1 in a dose 10 mg/kg administration on the CYP2C9 activity changing was shown that 3 and 4 days administration of the drug did not affect neither inhibiting nor inducing effect of CYP2C9 isoform.

Представлены результаты межвидового переноса периода полувыведения анксиолитика ГБ-115 и антипсихотика дилепта у крыс и кроликов на человека. Рассчитаны периоды полувыведения исследуемых лекарственных веществ в реальном (хронологическом) и скорректированном (фармакокинетическом) времени. Проведено сопоставление данных на животных с периодами полувыведения, полученными на добровольцах. Установлено, что для ГБ-115 лучшей трансляционной моделью являются кролики, для дилепта однозначных предпочтений не выявлено.

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

На крысах изучена фармакокинетика соединения ГМЛ-1 после разных способов введения. После однократного внутрижелудочного введения в дозе 10 мг/кг ГМЛ-1 в тканях крыс определяется на протяжении 10 – 12 ч. Период полувыведения ГМЛ-1 из плазмы крови после внутрижелудочного введения составил 2,3 ч. Показано, что ГМЛ-1 распределяется в органах и тканях неравномерно. Тканевая доступность в печени составила 4,79, в органе-мишени — мозге — 0,35. Установлено, что после однократного внутрижелудочного введения ГМЛ-1 в дозе 10 мг/кг с суточной мочой выводится 0,08 %, а с суточным калом 0,39 % неизмененного соединения (от введенной дозы). Абсолютная биодоступность соединения ГМЛ-1 после однократного внутрижелудочного введения составила 0,215, что говорит о перспективе создания пероральной лекарственной формы.

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

В обзоре представлены различные подходы экстраполяции фармакокинетических данных с животных на человека в процессах всасывания, распределения, метаболизма и экскреции лекарственных средств.

Results of preclinical pharmacodynamic and pharmacokinetic study of tropoxine (a new original antimigraine drug) after single intravenous administration in rats were presented. Tropoxine in significant extent suppresses constricting reactions of rat brain vessels, serotonin, and agonist of 5НТ2В/2С receptors. Direct relationship between tropoxine concentrations decreasing in the rat blood plasma and changing of the brain circulation associated with serotonin and m-chlorphenylpiperazine.

На крысах изучена фармакокинетика препарата-маркёра активности изофермента CYP2C9 — лозартана — и его метаболита Е-3174 после субхронического перорального введения афобазола в дозах 5 мг/кг (эффективная) и 25 мг/кг. Определены метаболические отношения (МО) Е-3174/лозартан. Фармакокинетические параметры лозартана и его метаболита на фоне 4-дневного введения афобазола крысам в дозе 5 мг/кг достоверно не отличались от аналогичных параметров, рассчитанных для контрольной группы животных. Следовательно, афобазол в эффективной, анксиолитической дозе не вызывает ни ингибирующего, ни индуцирующего действия на активность изоформы CYP2C9. Увеличение дозы в 5 раз при прочих равных условиях эксперимента приводит к достоверному изменению фармакокинетических параметров: AUC0-т, Cmax, Kel, t1/2el, MRT, CL/F, Vd/F лозартана и AUC0-т, Cmax, Tmax метаболита Е-3174, что указывает на индукцию афобазолом изофермента CYP2C9.

Виглинская А.О., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Кравцова О.Ю., Жердев В.П. Экспериментальное исследование фармакокинетики афобазола. Матер. III съезда фармакологов России. Психофармакол биол наркол 2007 Спец Вып; 7 (Ч 1, А–Л): 1-1638–1-1638 (Тез 123 ) На крысах изучена фармакокинетика афобазола при пероральном, внутрибрюшинном и внутривенном введении. Афобазол подвергается интенсивной биотрансформации с образованием ряда основных метаболитов — М-6, М-7 и М-11, которые определяются в плазме крови животных в течение 3 ч. Время достижения максимальной концентрации (T max ) афобазола в плазме крови составило 2,5 мин, а ее величина — 5,35 мкг/мл. Максимальные концентрации (С max ) метаболитов определяли через 15 мин после введения препарата. Наибольшее количество афобазола регистрировалось в печени, селезенке, почках через 2,5 мин, в мозге, мышцах, брыжейке — через 5 мин. Афобазол и его метаболиты быстро выводятся из организма, константы скорости элиминации из плазмы крови (K el ) составили для афобазола 2,12 ч –1 и для метаболитов 1,73 ч –1 соответственно. Установлено, что афобазол и его метаболит М-11 обладают средней интенсивностью проникновения в орган– мишень–мозг: величина тканевой доступности составляет 0,584 для афобазола и 0,793 для М-11. Абсолютная биодоступность афобазола после перорального введения составляет 43,6 %. Афобазол полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта крыс и характеризуется эффектом первого прохождения, в результате чего в системный кровоток поступает более 40 %от введенной дозы препарата. В моче и кале исходное соединение не превышает 0,07 % от введенной дозы; в суточном кале после внутрибрюшинного введения — не более 0,05 %, после перорального введения — не более 0,01 %. Элиминация афобазола из организма крыс происходит почти исключительно за счет биотрансформации препарата в печени. С мочой за сутки у крыс суммарное выведение метаболитов в 30 раз превышает выход метаболитов с калом за тот же период времени.