На крысах изучена фармакокинетика соединения ГИЖ-298 при разных путях введения. После однократного внутрижелудочного и внутривенного введения в дозе 60 мг/кг исследуемое вещество в плазме крови животных определялось на протяжении 4 ч. Период полувыведения ГИЖ-298 из плазмы крови составил 0,48 ч после внутривенного введения и 0,66 ч — после внутрижелудочного. Установлено, что изучаемое соединение распределялось по органам и тканям неравномерно. Тканевая доступность ГИЖ-298 в системе «печень — плазма крови» составила 9,98; для почек — 5,53; селезенки — 3,79; скелетных мышц — 1,72 и органа-мишени (головной мозг) — 0,92. Абсолютная биодоступность соединения ГИЖ-298 после однократного внутрижелудочного введения составила 64,5 %, что говорит о перспективе разработки пер-оральной лекарственной формы для этого фармакологического вещества.

Проведена проверка гипотезы линейности фармакокинетики нового нейропротектора ГЗК-111 (этиловый эфир N-фенилацетилглицил-L-пролина) с использованием концентраций его мажорного метаболита (N-фенилацетилглицил-L-пролина) в плазме крови крыс после однократного внутрижелудочного введения в дозах 5, 10 и 20 мг/кг. Установлено, что фармакокинетика ГЗК-111 по мажорному метаболиту в плазме крови крыс линейна в изучаемом диапазоне доз.

Изучена кинетика распределения соединения, обладающего нейропротекторной активностью, этилового эфира N-фенилацетилглицил-L-пролина (ГЗК-111) и его метаболита — цикло-L-пролилглицина (ЦПГ) в тканях и органах крыс после однократного внутрижелудочного введения в дозе 20 мг/кг. Определены величины тканевой доступности ГЗК-111 и ЦПГ. Тканевая доступность ГЗК-111 в системе «печень — плазма крови» составила 8,6, «почки — плазма крови» — 0,7, «селезёнка — плазма крови» — 2,7. В мышцах и в головном мозге (органе-мишени) исследуемое вещество не обнаружено. Тканевая доступность ЦПГ в системе «печень — плазма крови» составила 1,4, «почки — плазма крови» — 1,4, «селезёнка — плазма крови» — 1,15. Для головного мозга этот параметр ЦПГ равнялся 0,003. Установлено, что ЦПГ в 1,3 – 4,7 раза дольше выводится из организма животных в сравнении с ГЗК-111 — так, период полувыведения ЦПГ составил 0,7 ч для головного мозга, 0,9 ч для почек и селезёнки, 1,4 ч для печени.

Представлены данные о возможных путях биотрансформации производного оксима 4-бензоилпиридина (ГИЖ-298), обладающего противосудорожным эффектом, у крыс. Приведены структуры основных предполагаемых метаболитов. Наиболее вероятными путями биотрансформации ГИЖ-298 являются окислительные реакции, приводящие к образованию моногидроксилированного метаболита, а также морфолонового производного.

Изучена метаболическая стабильность нового нейропротектора (этиловый эфир N-фенилацетилглицил-L-пролина, ГЗК-111) в условиях инкубации с микросомальной фракцией печени мышей и определены фармакокинетические параметры основных метаболитов ГЗК-111 в плазме крови крыс после его однократного внутрижелудочного введения. В опытах in vitro обнаружены два продукта биотрансформации ГЗК-111 — N-фенилацетилглицил-L-пролин (М-1) и N-фенилацетилглицин (М-2). В исследовании на крысах показано, что основные пути биотрансформации ГЗК-111 заключаются в образовании М-1 с последующей деградацией до М-2, а также циклического производного — циклопролилглицина (М-4). Степень превращения дипептида в метаболиты in vivo снижалась в ряду: М-1, М-2, М-4.

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Представлены результаты экспериментального исследования на беспородных белых крысах-самцах 4 фармацевтических композиций для перорального использования, содержащих в качестве действующего вещества дипептидный анксиолитик ГБ-115. Различные вспомогательные вещества, входящие в состав композиций, и технология их приготовления существенным образом влияют на фармакокинетику изучаемого дипептида. Показано, что по основным фармакокинетическим характеристикам, отражающим биодоступность ГБ-115, преимуществом обладают композиции 2 и 4. Фармакологическая активность композиций 1 – 4 ГБ-115 в дозах 0,3 – 0,9 мг/кг при пероральном введении изучена в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ). Установлено, что композиция 4, включающая действующее вещество в виде микронизированной субстанции и гидрофильную матрицу с контролируемой доставкой активного вещества (гидроксипропилметилцеллюлозу), обладает наибольшей анксиолитической активностью, увеличивая время пребывания в открытых рукавах ПКЛ в дозах 0,3 мг/кг (p < 0,01) и 0,9 мг/кг (p < 0,01) по сравнению с группой «плацебо». На основании проведенных комплексных исследований фармацевтическая композиция 4 может быть рекомендована для создания твердой лекарственной формы с пролонгированным высвобождением.

Изучена фармакокинетика и фармакологическая активность дипептидного анксиолитика ГБ-115 при пероральном введении в виде кристаллической и микронизированной субстанций у беспородных белых крыс. В отличие от кристаллической, микронизированная субстанция ГБ-115 обладала лучшими фармакокинетическими параметрами, в том числе высокой биодоступностью. При оценке тревожности в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» показано, что ГБ-115 в дозе 0,3 мг/кг в виде микронизированной субстанции проявлял выраженные анксиолитические свойства в течение более длительного времени по сравнению с кристаллической субстанцией. Полученные результаты позволяют рекомендовать микронизированную субстанцию ГБ-115 для включения в фармацевтическую композицию при создании лекарственной формы нового пептидного анксиолитика.