Background Circulating tumor DNA (ctDNA) is a promising non-invasive biomarker in cancer management. We aimed to assess the dynamic evolution of ctDNA in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Methods 832 plasmas collected in 173 patients with HCC and 56 patients with chronic liver diseases without HCC were studied. We evaluated the quantity of cell free DNA (cfDNA) and search for mutations in TERT promoter (TERTp.), CTNNB1, TP53, PIK3CA and NFE2L2 by ultra-deep next generation sequencing and for TERTp. by digital droplet PCR. Results Among the 173 HCC patients (82% male, median age 63y), 73% had cirrhosis. Among the 776 plasmas of patients with HCC, 502 were collected in patients with an active HCC (aHCC), 158 24 hours after a locoregional treatment (H24) and 116 in patients with a past history but without active HCC at sampling (iHCC). Median cfDNA quantity was higher in aHCC than iHCC (0.27 vs 0.16 ng/µL, p<0.001). Within the 502 aHCC plasmas we identified mutations in 46% of them: TP53 (29%), TERTp. (27%), CTNNB1 (13%), PIK3CA (0.4%) and NFE2L2 (0.2%). CfDNA mutation rate increased across tumor stages (16% BCLC 0,25% BCLC A, 42% BCLC B and 58% BCLC C; p<0.001). The presence of mutations, particularly in the TERTp. and TP53, was associated with OS-RFS/PFS, both when considering all plasma samples and in the analysis of various treatment subgroups. Regarding H24 plasmas an increase in cfDNA level (0.19 before vs 0.63 after, p<0.001) and in mutation rate (31% vs 44%, p<0.001) was observed. Finally, a total of 179 plasmas in 50 patients treated by atezolizumab/bevacizumab were analyzed. Baseline cfDNA mutations were observed in 49% of cases. Mutations in cfDNA observed at baseline disappeared in all patients with a response at 12 weeks. In contrast, persistence of mutations under treatment was significantly associated with progression (p=0.005). Conclusion Circulating tumor DNA offers dynamic information about tumor biology representing a non-invasive tool potentially useful to guide HCC clinical management. Circulating tumor DNA (ctDNA) is a promising non-invasive biomarker in cancer management. We aimed to assess the dynamic evolution of ctDNA in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). 832 plasmas collected in 173 patients with HCC and 56 patients with chronic liver diseases without HCC were studied. We evaluated the quantity of cell free DNA (cfDNA) and search for mutations in TERT promoter (TERTp.), CTNNB1, TP53, PIK3CA and NFE2L2 by ultra-deep next generation sequencing and for TERTp. by digital droplet PCR. Among the 173 HCC patients (82% male, median age 63y), 73% had cirrhosis. Among the 776 plasmas of patients with HCC, 502 were collected in patients with an active HCC (aHCC), 158 24 hours after a locoregional treatment (H24) and 116 in patients with a past history but without active HCC at sampling (iHCC). Median cfDNA quantity was higher in aHCC than iHCC (0.27 vs 0.16 ng/µL, p<0.001). Within the 502 aHCC plasmas we identified mutations in 46% of them: TP53 (29%), TERTp. (27%), CTNNB1 (13%), PIK3CA (0.4%) and NFE2L2 (0.2%). CfDNA mutation rate increased across tumor stages (16% BCLC 0,25% BCLC A, 42% BCLC B and 58% BCLC C; p<0.001). The presence of mutations, particularly in the TERTp. and TP53, was associated with OS-RFS/PFS, both when considering all plasma samples and in the analysis of various treatment subgroups. Regarding H24 plasmas an increase in cfDNA level (0.19 before vs 0.63 after, p<0.001) and in mutation rate (31% vs 44%, p<0.001) was observed. Finally, a total of 179 plasmas in 50 patients treated by atezolizumab/bevacizumab were analyzed. Baseline cfDNA mutations were observed in 49% of cases. Mutations in cfDNA observed at baseline disappeared in all patients with a response at 12 weeks. In contrast, persistence of mutations under treatment was significantly associated with progression (p=0.005). Circulating tumor DNA offers dynamic information about tumor biology representing a non-invasive tool potentially useful to guide HCC clinical management.

Introduction: Based on platelets and liver stiffness measurement (LSM by vibration-controlled transient elastometry), the Baveno VI criteria (B6C), the expanded B6C (EB6C) or the ANTICIPATE score can be used to rule out varices needing treatment (VNT).

Les hépatites sévères sont fréquentes sous ipilimumab plus nivolumab (IPI + NIVO) (19 %). Le délai de résolution peut dépasser 3 mois. Nous rapportons le premier cas de toxicité hépatique sévère induite par IPI + NIVO spectaculairement améliorée par la photochimiothérapie extracorporelle (PEC) chez une femme ayant un mélanome évolué. Une patiente de 34 ans sans antécédent était traitée pour un mélanome du dos muté BRAF V600E au stade M1b. Après progression axillaire, elle recevait une 4e ligne par IPI + NIVO (1 + 3 mg/kg). À j4 de la 4e perfusion, elle présentait vomissements et diarrhées puis un ictère (bilirubine 56 μmol/L) sans encéphalopathie. Le bilan montrait une cytolyse hépatique (ASAT 39N, ALAT 33N), associée à une cholestase (γGT 2N), et un TP à 48 %. Il n’y avait pas de lésion hépatique au TEP-scanner ; les sérologies et PCR virales écartaient une infection et les anticorps anti-tissu étaient négatifs. La biopsie hépatique montrait une hépatite lobulaire aiguë. On retenait le diagnostic d’hépatite de grade 4 induite par IPI + NIVO. Une corticothérapie générale IV à 1 puis 2 mg/kg/j était débutée, avec diminution des transaminases à j4 (ASAT à 9,7N vs 36,6N ; ALAT à 17 N vs 35 N) et remontée du TP (60 % vs 38 %). Mais les 2 jours suivants, la cytolyse s’aggravait à nouveau (ASAT 11,4N et ALAT 18,6N) et la bilirubine continuait d’augmenter (154 μmol/L). L’introduction d’un immunosuppresseur paraissait discutable pour ce mélanome agressif en progression. Une PEC hebdomadaire était initiée, avec amélioration de l’état général à j2, normalisation des transaminases à S7 et du bilan hépatique complet à S11 alors que la décroissance des corticoïdes était débutée dès S5. Une cytolyse transitoire et résolutive de grade 1 était observée après interruption de la PEC pendant 2 semaines. Les hépatites sévères induites par immunothérapie peuvent répondre mal aux corticoïdes et l’introduction d’un immunosuppresseur (mycophénolate mofétil) est recommandée par les experts. Un cas de colite sévère induite par IPI + NIVO traitée avec succès par PEC a été récemment publié. Nous rapportons le premier cas d’hépatite induite par immunothérapie traitée efficacement par PEC. Comme dans le cas de colite, l’action est très rapide sur l’état général et la biologie (48 h). Une action retardée des corticoïdes ne peut être formellement exclue ; cependant, le rebond biologique lors de l’arrêt de PEC pendant 15 jours plaide contre. Le mécanisme de la PEC passerait par un recrutement des cellules NK. Cette observation suggère que la PEC pourrait constituer une option thérapeutique efficace et d’action rapide en cas de réaction immunologique sévère aux immunothérapies.

Keratins (Ks) constitute a large family of tissue-specifically expressed proteins. Among them, K18 is abundantly expressed in hepatocytes while K19 is found in ductular cells of the liver and represents the most widely used ductular reaction (DR) marker. While the K18-based serum fragments M30/M65 are commonly used liver disease predictors, K19 fragments as detected via CYFRA 21 – 1 are established tumor markers but their usefulness in liver disease remains unknown. Therefore, we systematically evaluated hepatic K19 expression and serum CYFRA 21 – 1 levels in liver disease.

L’étude ALICIR est destinée à évaluer les comportements alimentaires chez des patients atteints de cirrhose compensée (d’origine virale et alcoolique) et leur association, à terme, avec les complications de la cirrhose, en premier lieu la survenue de carcinome hépatocellulaire (CHC). Dans ce cadre, la présente étude avait pour objectif de comparer les apports nutritionnels entre les sujets atteints de cirrhose compensée et des témoins issus de la population générale. Les cas étaient issus de la cohorte ALICIR, une enquête nichée dans des cohortes nationales prospectives de patients ANRS CO12 CirVir et CIRRAL, restreinte aux patients inclus en Seine-Saint-Denis (hôpitaux Avicenne, Bobigny et Jean-Verdier, Bondy). Les critères d’inclusion étaient : une cirrhose histologiquement prouvée d’origine virale et/ou alcoolique, un score de Child-Pugh A et l’absence de CHC. Les témoins étaient issus de NutriNet-Santé, une cohorte prospective sur internet étudiant des relations entre nutrition et santé. Les témoins étaient appariés aux cas sur la région d’habitation (région parisienne), l’âge, le sexe, l’IMC et le niveau d’éducation, à raison de 2 témoins par cas. Les données alimentaires étaient collectées à l’aide d’un même questionnaire de fréquence alimentaire semi-quantitatif validé. Sur 182 patients inclus dans l’étude ALICIR, 174 ont été appariés avec des témoins NutriNet. Les sujets non appariés étaient âgés de plus de 80 ans. Les cas étaient majoritairement des hommes (72 %), la moyenne d’âge se situant à 59,2 ans (± 9,7 ans). Après appariement, les cas étaient plus souvent fumeurs et avaient moins souvent une activité physique élevée. Les apports nutritionnels ont été comparés à l’aide de tests de comparaison de moyennes pour données appariées. Après ajustement sur la situation familiale et professionnelle, le tabagisme, l’activité physique et l’apport énergétique, les sujets atteints de cirrhose alcoolique (n = 77) avaient une alimentation plus riche en glucides (43,9 % vs. 36,9 %) et en sucres simples (122 ± 8,5 g/j vs. 91,4 ± 9,6 g/j). Ils avaient des apports en acides gras (AG) poly-insaturés (5,54 ± 0,39 g/j vs. 6,53 ± 0,44 g/j), et en vitamine E (12,55 ± 1,14 mg/j vs. 15,18 ± 1,28 mg/j) plus faibles. Leur apport en alcool était plus faible que chez les témoins (2,10 ± 0,85 g/j vs. 4,39 ± 0,96). Chez les sujets atteints de cirrhose virale (n = 97), l’apport énergétique global était diminué (2067 ± 112 kcal/j vs. 2306 ± 121 kcal/j), avec une proportion plus élevée en glucides (47,4 % des apports énergétiques vs. 39,8 %) et plus faible en lipides (33,8 % vs. 37,6 %). L’apport en alcool (4,69 ± 2,22 g/j vs. 14,62 ± 2,39) était plus faible chez les cas. L’ensemble des tests étaient significatifs avec un p < 0,01. Par rapport à la population générale, des différences significatives dans l’équilibre des macronutriments sont observées chez les sujets atteints de cirrhose avec, des consommations de glucides et de sucres simple plus importantes et une moindre consommation d’AG. L’impact à moyen terme de ces comportements alimentaires est en cours d’étude.

Les cirrhoses post-hépatitiques B et C peuvent se compliquer en carcinome hépatocellulaire (CHC) ou décompensation cirrhotique (oedémato-ascitique ou hémorragie digestive). L'objectif principal de l'étude était d'étudier le pouvoir prédictif de quatre marqueurs non invasifs (Fibrotest, Fibromètre, ELF et Fibroscan) sur la survenue de ces complications. Une étude observationnelle cas-témoin rétrospective nichée dans la cohorte ANRS CO12 CirVir (cohorte prospective multicentrique nationale incluant des patients atteints de cirrhose virale C non compliquée provenant de 35 centres) a été réalisée. Les cas de l'étude étaient des malades ayant développé une complication confirmée selon les recommandations européennes. Les témoins étaient appariés sur l'âge, le sexe et la durée de suivi (ratio 1:4). Les mesures biologiques des marqueurs ont été décrites annuellement dans un laboratoire centralisé en aveugle ; le fibroscan a été mesuré dans chaque centre. L'analyse statistique multivariée a permis de décrire les indicateurs de performance (Se, Sp et RV) en prenant en compte les facteurs de confusion, l'appariement et l'évolution des marqueurs dans le temps (régression logistique conditionnelle et modèle à effets mixtes). Du fait d'une interaction significative entre le type de complications et des variables biologiques d'intérêt, l'identification des algorithmes a été réalisé séparément (CHC versus ascites/hémorragie). Algorithme et seuils ont été déterminés avec la méthode de CART : procédure automatique de segmentation identifiant les variables les plus prédictives d'évènement. Pour chaque algorithme, ont été incluses les variables suivantes : marqueurs (Elf, Fibrometre, Actitest, Fibrometre3G à J0), variables biologiques (ASAT, bilirubine, γGT, plaquettes et taux de prothrombine à J0), comorbidités (diabète, HTA) et SVR. La population incluait 136 cas dont 75 CHC et 270 témoins. Les variables âge moyen (58 ans ± 10 ans), présence de comorbidités (diabète, insuffisance rénale, HA, dyslipidémie) et délai entre diagnostic de VHC ou de cirrhose et inclusion dans CIRVIR étaient similaires entre les groupes. La RVS différaient (témoin 66,8 % versus cas 29,1 %, p < 0,001). Une différence significative entre cas et témoins était systématiquement observée quel que soit le test utilisé : Fibrotest 0,72 ± 0,18 versus 0,84 ± 0,10 ; Fibrometre3G (0,72 ± 0,13 versus 0,94 ± 0,06) ; et FibroScan 17,0 ± 11,2 versus 22,5 ± 12,8. L'analyse séparée des complications ou l'étude de la cinétique n'a pas apporté d'information supplémentaire. A J0, les meilleures AUROC était ainsi celles du Fibromètre3G = 0,71 et du Fibrotest = 0,72. En ce qui concerne la prédiction de CHC, l'algorithme décisionnel optimal impliquait fibrometre3G (seuil = 0,92) + RVS + bilirubine (seuil = 12,24umol/L) et pourrait permettre un diagnostic d'exclusion en cas de réponse négative (Se = 92,5 %[89,95,9], Sp = 44 %[32,8, 55,2]). Concernant les autres complications, l'algorithme impliquait plaquettes (seuil = 81,5) +γGT (seuil = 100) + RVS (Se : 27,7 %[14,9, 40,4], Sp = 98,7 %[97,2, 100,2]). Les marqueurs non invasifs de fibrose étaient significativement plus élevés chez les patients porteurs de cirrhoses virales développant une complication au cours des 36 mois de suivi comparé aux témoins et ceci dès J0. Dans notre étude, l'algorithme combinant fibromètre et bilirubine permet d'exclure à plus de 90 % la survenue d'un CHC en cas de réponse négative et pourrait être utilisé dans le suivi de ces patients à haut risque.

BACKGROUND:Hepatitis B virus (HBV)/hepatitis C virus (HCV) confection has been rarely studied in nonasian series.AIM:To compare the characteristics of HBV/HCV coinfected patients to those of HBV- or HCV-monoinfected patients in the ANRS CO22 HEPATHER cohort study.PATIENTS AND METHODS:Of the 20 936 included patients, 95 had HBV/HCV coinfection (hepatitis B surface antigen, anti-HCV antibody and HCV RNA positive) and were matched with 375 HBV- and 380 HCV-monoinfected patients on age, gender and time since HBV or HCV diagnosis.RESULTS:F3-F4 fibrosis was more frequent in coinfected patients (58%) than in HBV- (32%, P < .0001), but similar in HCV-monoinfected patients (52%, P = .3142). Decompensated cirrhosis was more frequent in coinfected patients (11%) than in HBV- (2%, P = .0002) or HCV- (4%, P = .0275) monoinfected patients. Past excessive alcohol use was more frequent in coinfected patients (26%) than in HBV (12%, P = .0011), but similar in HCV monoinfected patients (32%, P = .2868). Coinfected patients had a higher proportion with arterial hypertension (42%) than HBV- (26%) or HCV-monoinfected patients (25%) (P < .003). Multivariable analysis confirmed the association between F3-F4 fibrosis and HCV infection in HBV-infected patients (OR = 3.84, 95% CI 1.99-7.43) and the association between decompensated cirrhosis and coinfection in HBV infected (OR = 5.58, 95% CI 1.42-22.0) or HCV infected patients (OR = 3.02, 95% CI 1.22-7.44).CONCLUSIONS:HCV coinfection harmfully affects liver fibrosis in HBV patients, while decompensated cirrhosis is increased in coinfected patients compared with HBV- or HCV-monoinfected patients. HCV treatment is as safe and effective in coinfected as monoinfected patients and should be considered following the same rules as HCV monoinfected patients.

摘要目的评价不可逆电穿孔技术在不适合热消融治疗及无法手术的肝癌病人治疗中的安全性及有效性。材料与方法本研究得到伦理委员会批准,无需提供书面知情同意