Представлены результаты скрининга производных оксима дибензофуранона в тестах антагонизма с максимальным электрошоком (МЭШ) и коразолом. Установлено, что соединения производных дибензофурана обладают противосудорожной активностью и способны предотвращать генерализованные тонико-клонические судороги, вызванные МЭШ, и групповые клонические судороги, вызванные коразолом. В тесте антагонизма с МЭШ соединения ГИЖ-276, ГИЖ-327, ГИЖ-328, ГИЖ-310А и ГИЖ-332 при однократном внутрибрюшинном введении в диапазоне доз от 5 до 100 мг/кг предотвращают тоническую фазу судорожных проявлений и увеличивают выживаемость мышей на 36 – 60 % относительно соответствующих контрольных значений. В тесте антагонизма с коразолом соединения ГИЖ-276, ГИЖ-272 и ГИЖ-332 увеличивают латентное время наступления судорог в среднем на 45, 75 и 125 %, соответственно. После введения коразола мышам наблюдается 100 % защитный эффект от гибели только у ГИЖ-332 (20 мг/кг). Таким образом, соединения производных дибензофурана обладают выраженной противосудорожной активностью преимущественно в отношении так называемых «больших» (Grand mal) судорожных припадков, моделируемых МЭШ. Противосудорожная активность в обоих тестах наблюдается у соединений ГИЖ-276, ГИЖ-272 и ГИЖ-332. В условиях теста нормобарической гипоксии с гиперкапнией противогипоксической активностью обладает только ГИЖ-276.

Представлен дизайн новых производных 4-фенилпирролидона на базе структур рацетамов, сочетающих ноотропное и противосудорожное действие. Осуществлен синтез соединений предложенной группы с использованием 4-фенилпирролидона и ароматических аминов. Изучена противосудорожная активность новых веществ и проведен анализ связи структура — действие. Наиболее выраженную активность проявляет 2,6-диметиланилид (2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты в дозах 2,5 – 5,0 мг/кг, который во всех тестах превосходит препарат сравнения левитирацетам в дозах 2,5 – 600 мг/кг и обладает отчетливой ноотропной активностью, сопоставимой с активностью эталонного ноотропного препарата пирацетама в дозе 400 мг/кг.

Представлены данные о синтезе и противосудорожной активности новых соединений, относящихся к производным кумаринов. Среди изученных соединений наиболее выраженной противосудорожной активностью обладали N-(3-нитрокумарин-4-ил)-4-аминомасляная кислота (1а) в дозах 60 и 80 мг/кг (в тесте МЭШ) и метиловый эфир N-(3,6-динитрокумарин-4-ил)-4-аминомасляной кислоты (1е) в дозах 20 и 40 мг/кг (в тесте антагонизма с коразолом). Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего развития производных кумаринов в качестве потенциальных противосудорожных средств.

Представлен дизайн новых производных оксима дибензофуранона на базе активных структур производных эфиров оксимов. Осуществлен синтез соединений предложенной группы с использованием оксима 3,4,6,7,8,9-гексагидродибензо[b,d]фуран-1(2Н)-она и хлорангидридов ароматических кислот. Изучена противосудорожная активность новых веществ и проведен анализ связи структура — действие. В опытах на мышах при внутрибрюшинном введении наиболее выраженную активность проявляло соединение 1а (О-(3,4-дихлорбензоил)оксим 3,4,6,7,8,9-гексагидродибензо[b,d]фуран-1(2Н)-она) в тесте максимального электрошока (МЭШ) в широком диапазоне доз от 20 до 100 мг/кг. У соединения 1а в дозах 10 и 30 мг/кг выявлена антигипоксическая активность в тесте гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме и противоишемическая активность в дозе 10 мг/кг на модели ишемического инсульта у крыс.

Представлены синтез и результаты исследований противосудорожной активности оригинальных соединений, относящихся к классам тиокумаринов и хинолин-2-онов. Проведен анализ связи структура — действие в ряду синтезированных соединений и ранее полученных производных кумарина. В опытах на мышах наибольшая противосудорожная активность выявлена у метилового эфира N-(3-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-4-аминомасляной кислоты (3а) в дозе 12,5 мг/кг (внутрибрюшинно).

Представлен синтез производных оксимов 3- и 4-бензоилпиридинов с потенциальным противосудорожным действием. Наиболее активным соединением в тесте максимального электрошока оказался оксалат O-2-морфолиноэтилоксим 4-бензоилпиридина (1а), который в дозах от 60 до 150 мг/кг (внутрибрюшинно) увеличивал выживаемость мышей до 100 %. В тесте антагонизма с коразолом лучший эффект продемонстрировал O-(изоникотиноил)оксим 4-бензоилпиридина (2в), который в дозе 12,5 мг/кг (внутрибрюшинно) увеличивал выживаемость мышей до 67 % и латентное время наступления генерализованных тонико-клонических судорог на 52 с. Соединение 1а обладает низкой токсичностью (ЛД50 316 мг/кг, мыши, внутрибрюшинно) и терапевтическим индексом 21.

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Novel derivative of benzoylpyridine oximes - GIZH-298 (4-benzoylpyridine 0-(2-morpholinoethyl) oxime oxalate) was designed and synthesized in this work. This compound has a broad spectrum of anticonvulsant effects, eliminating primary generalized seizures in maximal electroshock (MES) and corazol antagonism tests in rodents in the doses of 0,5-100 mg/kg. LD 50 for compound GIZH-298 is 316 mg/kg intraperitoneally (mouse). GIZH-298 has a large therapeutic breadth.

Work is devoted to a comparative analysis of the pharmacological action and integral indicators pharmacokinetics of 1,4- benzodiazepine - phenazepam and levan, as well as their total active 3-oximetabolite formed by different mechanisms. It is shown that in the tests levan antagonism corazolum and thiosemicarbazide inferior phenazepam anticonvulsant activity, but surpasses phenazepam on activity in the maximal electroshock test and has a lower severity miorelaxation action. Comparison effects of phenazepam and levad with effects of 3-oximetabolite indicate greater similarity effects than metabolite with phenazepam. With the use of radiolabeled compounds were established change in the ratio of the areas under the concentration curve 3-oximetabolite in the brain and blood when administered phenazepam (AUC brain / AUC blood = 0,96 ± 0,27) or levan (AUC brain / AUC blood = 1,4 ± 0,1). This fact is associated with different ways of biotransformation: oxidative hydroxylation of phenazepam CYP450 and nonspecific carboxylesterase hydrolysis of levan, which explains the difference in the pharmacological effect of the test compounds.

The pharmacodynamics and pharmacokinetics of hemisuccinate 3-hydroxyphenazepam (HS-3-HPh, levana) - a new hypnotic 1,4-benzodiazepine derivative - have been studied. It is established that HS-3-HPh in doses of 0.05, 0.1 and 2 mg/kg produces reliable hypnotic action (shortens the period of falling asleep, reduces the number of awakenings at night-time, and increases sleep duration) in the hexenal sleep potentiation test on mice. After a 7-day drug administration, no withdrawal syndrome has been observed. The concentration of 3-oxyphenazepam (3-OP, the main metabolite of HS-3-HPh) in brain after drug administration is significantly higher than the content of 3-OP upon its introduction. The content of 3-OP upon its introduction rapidly decreases, while that upon the administration of HS-3-HPh is retained on a stationary level for a rather long time (about 6 h). It can be suggested that a specific character of HS-3-HPh hypnotic action is determined by peculiarities of its pharmacokinetics, namely, easier entering the brain and subsequent hydrolysis with release of the active metabolite (3-OP).