目的:观察黄芪多糖(Astragalus Polysaccharide,APS)对大鼠肝脏缺血再灌注损伤的影响及可能的保护机制.方法:30只SD雄性大鼠随机分为3组,每组10只:假手术组、模型组、黄芪多糖组.造模前,黄芪多糖组给予黄芪多糖30 mg·kg-1尾静脉注射,1次/天;假手术组和模型组给予相同剂量的生理盐水,连续7d.建立70％的大鼠肝脏缺血再灌注损伤模型,缺血1h后再灌注4h.取腹主动脉血测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)含量.取大鼠肝脏,检测肝脏组织匀浆中SOD(超氧化物歧化酶)活性和MDA(丙二醛)含量;ELISA法检测炎症因子IL-1β(白介素-1β)、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、IL-10(白介素-10)水平;免疫组化法检测肝脏组织HO-1(血红素加氧酶-1)的表达水平,光镜下观察肝脏病理学变化.结果:与假手术组相比,模型组和黄芪多糖组血清ALT、AST、LDH含量显著升高(均P<0.01);黄芪多糖组三者水平显著低于模型组(均P<0.01).与假手术组相比,模型组和黄芪多糖组肝组织SOD活性显著下降,MDA含量显著上升(均P<0.01);与模型组相比,黄芪多糖组肝组织SOD活性明显升高(P<0.01),MDA含量明显降低(P<0.05).与假手术组相比,模型组和黄芪多糖组肝组织IL-1β、TNF-α、IL-10水平显著升高(均P<0.01);与模型组相比,黄芪多糖组肝组织IL-1β、TNF-α明显降低,IL-10水平明显升高(均P<0.01).与假手术组比较,模型组、黄芪多糖组肝组织HO-1表达明显上升(均P<0.01);与模型组比较,黄芪多糖组肝组织HO-1表达显著升高(P<0.01).结论:黄芪多糖具有显著改善大鼠肝脏缺血再灌注损伤的作用,其机制可能与上调HO-1蛋白在肝脏组织中的表达,抑制促炎因子、发挥抗氧自由基作用以及促进抗炎因子的生成有关.

目的 观察参附注射液对大鼠肝缺血再灌注胆道损伤后的影响及可能的保护机制.方法 按照体重将SD雄性大鼠随机分为3组:假手术组、模型组和实验组,每组10只.造模前,实验组大鼠腹腔注射参附注射液10 mL·kg-1;假手术组和模型组给予相同剂量的0.9％NaCl,1次/天,连续7 d.建立70％ 的大鼠肝缺血再灌注损伤模型.缺血1 h再灌注4 h后,用酶联免疫吸附法检测血浆肿瘤坏死因子 α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)和白细胞介素10(IL-10)含量,用免疫组化法检测胆道组织核转录因子(Nrf2)和血红素加氧酶(HO-1)的表达水平.结果 假手术组、模型组和实验组的血浆TNF-α 的含量分别为(20.03±1.84),(79.16±6.48)和(52.01±6.54)pg·mL-1;上述这3组的血浆IL-1β 含量分别为(12.41±3.62),(158.42±6.89)和(87.49±4.74)pg·mL-1;上述这3组的血浆IL-10含量分别为(17.56±1.27),(35.98±7.21)和(120.11±0.75)pg·mL-1;上述这3组的胆道组织Nrf2的表达水平(灰度值)分别为6.98±0.73,23.85±1.94和40.98±4.31;上述这3组的HO-1的表达水平(灰度值)分别为6.01±0.14,29.36±0.12和43.62±5.34.模型组与假手术组比较,上述指标的差异均有统计学意义(均P<0.01);实验组与模型组比较,上述指标的差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01).结论 参附注射液具有显著改善大鼠肝缺血再灌注后胆道损伤的作用,其机制可能与上调Nrf2和HO-1蛋白表达、降低促炎因子水平和促进抗炎因子的释放有关.

目的:观察参附注射液对大鼠胆道缺血再灌注的保护作用及其对细胞凋亡的影响,并探讨其中可能的保护机制.方法:60只清洁级SD雄性大鼠随机分为六组,每组10只,分别为:假手术对照组、缺血再灌注组、参附注射液组(15 mL/kg组、10 mL/kg组、5 mL/kg组)和依达拉奉组.术后4 h采取血清及肝组织,应用免疫组化SP法检测胆管组织TNF-a、Fas的表达,光镜下观察肝脏病理学改变;测定丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性;测定血清谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL).结果:与假手术对照组比较,缺血再灌注组ALT、ALP、TBIL水平显著升高,胆管组织SOD活性明显升高,MDA含量明显降低,病理学结果显示胆管组织损伤明显,TNF-a、Fas表达明显增强.与缺血再灌注组比较,参附注射液15 mL/kg组、10 mL/kg组均能降低血清ALT、ALP、TBIL水平及胆管组织MDA含量,升高SOD活性;参附注射液5 mL/kg组能降低血清ALT水平,升高SOD活性.病理学结果显示参附各剂量组胆管组织损伤明显减轻,TNF-a、Fas表达下降显著.结论:参附注射液预处理能够抑制TNF-a/TNF-R1→Fas/Fas-L死亡信号转导途径,拮抗胆管上皮细胞的凋亡,改善胆管功能,有效降低肝移植术后胆道并发症.

目的:探讨慢性神经病理性疼痛应用时间护理的效果.方法:将慢性神经病理性疼痛患者56例按照数字抽签法分为观察组和对照组各28例.2组均实行常规护理,观察组同时加用时间护理.比较2组患者VAS评分和睡眠质量评分及护理满意度.结果:观察组干预7天后VAS评分和睡眠质量评分较对照组低(P＜0.05).观察组护理满意度评分较对照组高(P＜0.05).结论:合理运用时间护理模式有助于减轻慢性神经病理性疼痛患者的疼痛程度,帮助改善睡眠质量,提高临床护理质量.

目的 探讨利多卡因表面麻醉对减轻血液透析患者动脉穿刺疼痛的效果.方法 将2014-02～2015-04该院行动脉穿刺的68例血液透析患者按数字表法随机分为常规组(34例)和观察组(34例),常规组给予常规方法穿刺,观察组在穿刺前1h给予利多卡因表面麻醉.对比两组穿刺疼痛程度、血流量充足率、一次穿刺成功率及并发症发生率.结果 观察组穿刺疼痛程度较常规组明显减轻,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05);观察组血流量充足率、一次穿刺成功率分别为85.29％、94.12％,明显高于常规组的52.94％、67.65％,两组比较差异有统计学意义(P＜0.01);观察组渗血、血肿及动脉炎等并发症发生率为8.82％,与常规组的20.59％比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 利多卡因表面麻醉可减轻动脉穿刺时的疼痛,提高穿刺成功率,具有安全可靠性,可在临床中推广使用.

目的 探讨帕瑞昔布钠联合地佐辛超前镇痛对老年胃癌术后认知功能及炎症因子的影响.方法 选取2012-03～2014-05在该院行胃癌手术的72例老年患者,采用奇偶法将其分为观察组和对照组,各36例.对照组给予常规麻醉,观察组给予帕瑞昔布钠联合地佐辛静脉注射.观察比较两组患者不同时点的镇痛情况、炎症因子水平、认知功能以及不良反应发生情况.结果 不同检测时间、不同治疗组间的VAS评分之间差异均有统计学意义(P＜0.05),检测时间和不同麻醉方式之间存在交互作用(F=5.652,P=0.008);两组患者白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)术前比较差异无统计学意义(P＞0.05),手术后两组均显著升高(P＜0.05),且观察组明显低于对照组(P＜0.01);两组患者术前认知功能比较差异无统计学意义(P＞0.05),手术后两组均有所降低,但观察组认知功能改善情况优于对照组,且前者认知功能障碍发生率为25.00％,明显低于后者的47.22％ (P ＜0.05);观察组不良反应的总发生率为30.56％,明显低于对照组,两组患者不良反应的总发生率比较差异有统计学意义(x2 =6.769,P=0.009).结论 帕瑞昔布钠联合地佐辛超前镇痛应用于老年胃癌手术中,不仅可以明显降低炎症因子反应,而且能够显著改善术后认知功能情况.

目的 探讨穴位注射生脉注射液对布比卡因所致大鼠心脏毒性的影响,初步探讨其作用机制.方法 选取SD雄性大鼠30只,随机分为3组,分别为空白组(Ⅰ组)、模型组(Ⅱ组)、给药组(Ⅲ组),每组大鼠10只.Ⅰ组大鼠,按2 mg/(kg·min)速度经股静脉泵入0.9％生理盐水,Ⅱ组、Ⅲ组大鼠,按2 mg/(kg·min)速度将0.5％盐酸布比卡因注射液经股静脉持续泵入制作心脏毒性模型.Ⅰ组大鼠经双侧内关穴注射生理盐水;Ⅱ组和Ⅲ组大鼠在出现心率失常时,经双侧内关穴分别注射生理盐水和生脉注射液.记录给药前大鼠的基础心率,给局麻药后大鼠出现心律失常(以QRS波延长至90 ms为标准)、心搏骤停的时间,计算出相应的局麻药的剂量;取大鼠心肌组织检测其中Na+-K+-ATP酶和乳酸脱氢酶含量.结果 与Ⅱ组大鼠比较,Ⅲ组大鼠出现心律失常、心搏骤停明显延迟,对应的布比卡因用量大于Ⅱ组,差异有统计学意义(P＜0.05);与Ⅱ组大鼠比较,Ⅲ组大鼠心肌组织中Na+-K+-ATP酶含量明显升高,乳酸脱氢酶含量明显下降,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 穴位注射生脉注射液对布比卡因所致大鼠的心脏毒性有一定的预防和治疗作用,其机制可能与增强心肌组织Na+-K+-ATP酶活性、抑制乳酸脱氢酶活性有关.

目的：研究Seminar教学模式应用于麻醉学临床带教的具体效果。方法将2013年4月—2014年3月我院实施传统麻醉学临床带教模式的学生作为对照组；2014年4月—2015年3月实施Seminar教学模式的学生作为观察组。对比两组学生的带教效果。结果观察组学生的记忆类、理解类题目得分以及总得分依次为（43.28±4.19）分、（41.32±5.31）分、（89.47±5.80）分，均优于对照组（P＜0.05）；且经调查发现，观察组认为“能够激发学习兴趣”、“有利于深入了解学习内容”、“可以提升自主学习能力”、“促进学生间相互交流，提高人际交往能力”的学生比例分别为93.94%、90.91%、93.94、96.97%，均显著高于对照组（P＜0.05）。结论与传统带教模式相比，Seminar教学模式应用于临床麻醉学教学中更有利于提高带教质量，帮助学生熟练掌握相关知识，也有利于师生交流。

目的 探讨硬膜外阻滞联合全身麻醉对老年肺癌根治术患者认知功能及细胞免疫功能的影响.方法 采用查随机数字表法将40例老年肺癌根治术患者随机分为观察组和对照组,每组20例.观察组采用硬膜外阻滞联合全身麻醉,对照组采用静脉全身麻醉.用酶联免疫吸附试验(ELISA)双抗体夹心法测定CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+细胞和NK细胞水平,简易智力状态检查表(MMES)评估认知功能,VAS评分法及Ramsay镇静评分法评估疼痛和镇静状况,并观察两组患者手术时间、术后恢复自主呼吸时间、苏醒时间以及拔管时间.结果 观察组患者手术时间、术后恢复自主呼吸时间、苏醒时间以及拔管时间均优于对照组(P＜0.05),但两组患者术后6h、12 h VAS疼痛评分和Ramsay镇静评分差异均无统计学意义(P＞0.05).两组患者术后1 d CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平均低于术前(P＜0.05);CD8+细胞水平高于术前(P＜0.05);观察组患者术后1d和7 d CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平均显著高于对照组(P＜0.05),但CD8+细胞水平与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05).术后7d两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平明显高于术后1 d(P＜0.05),CD8+细胞水平明显低于术后1 d(P＜0.05);观察组术后7 d CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平明显高于对照组(P＜0.05),CD8+细胞水平明显低于对照组(P＜0.05).两组患者MMES评分均显著低于术前(P＜0.05),但观察组评分高于对照组;术后认知功能障碍发生率亦低于对照组(P＜0.05).结论 硬膜外阻滞联合全身麻醉对老年肺癌根治术后认知功能影响较小,同时可促进细胞免疫功能恢复.

Objective To observe the effects of intraoperative injection of dexmedetomidine in the prevention of reactive acute pain after remifentanil anesthesia during laparoscopy.Methods Ninety patients with laparoscopic surgery were randomly divided into experimental group (group A) and control group (group B).Remifentanil 0.2 mg· kg 1 · min 1 was pumpted for analgesia.The patients in group A were given infusion of dexmedetomidine at 30 min before the end of operation,while group B with the same volume normal saline.The operation time, postoperative recovery time, extuhation time, hospitalization time, postoperative VAS, postoperative supplementary analgesic drugs and adverse reactions were observed and compared.Results There were no significant differences in operation time, postoperative recovery time and extubation time between the two groups (P＞ 0.05) , but the hospitalization time in group A was significantly shorter than that in group B (P＜0.05).VAS was gradually increased from the immediate extubation time to postoperative 8 h, and gradually decreased from postoperative 8 h to postoperative 24 h.VAS at the immediate extubation time, postoperative 4 h, postoperative 8 h, postoperative 12 h, and postoperative 24 h in group A were significantly lower than those in group B (P ＜ 0.05).There were 5 cases with additional tramadol after surgery in group A, 15 cases in group B and the adverse reactions rate was 4.4％ in group A, and 22.2％ in group B, with statistical differences (P ＜0.05).Conclusion Intravenous infusion of dexmedetomidine at 30 min before the end of operation can prevent reactive acute pain after remifentanil anesthesia, and reduce the level of postoperative pain.

目的 观察参附注射液对大鼠肢体缺血再灌注损伤后肝功能、血红素加氧酶-1 (HO-1)表达的影响,并对其保护机制做一初步探讨.方法 64只清洁级SD雄性大鼠,用随机数字表法随机分为4组,每组16只,分别为假手术组、缺血再灌注组、参附干预组、参附+锌原卟啉Ⅸ(Znpp)干预组.假手术组:大鼠麻醉后仅分离不夹闭股动脉,分离血管前10 min以7.5 mL/kg腹腔注射生理盐水;缺血再灌注组:夹闭股动脉前10 min以7.5 mL/kg腹腔注射生理盐水,夹闭股动脉缺血3h,再灌注4 h;参附干预组:夹闭股动脉前10 min以7.5 mL/kg腹腔注射参附注射液,夹闭股动脉缺血3h,再灌注4h;参附+Znpp干预组:术前30 min腹腔注射Znpp 5 mg/kg,余同参附干预组.再灌注完毕后取材,取外周静脉血测血清谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)含量;取肝组织测定肝组织中丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性;采用免疫组织化学法测定肝脏组织中HO-1蛋白表达;光镜下观察肝脏病理学改变.结果 ①与假手术组比较,各肢体缺血再灌注造模组MDA含量均明显升高(P＜0.05),SOD活性明显降低(除参附干预组外,P＜0.05),GPT、GOT含量均明显升高(P＜0.05),HO-1蛋白表达明显升高(P＜0.05).②与缺血再灌注组比较,参附干预组MDA含量明显降低(P＜0.05),SOD活性明显升高(P＜0.05),血清GPT、GOT含量明显降低(P＜0.05),肝组织中HO-1蛋白表达升高(P＜0.05).③与参附干预组比较,参附+Znpp干预组MDA含量明显升高(P＜0.05),SOD活性明显降低(P＜0.05),血清GPT、GOT含量明显升高(P＜0.05),而肝组织HO-1蛋白表达差异无统计学意义(P＞0.05).结论 肢体缺血再灌注可造成肝脏功能损伤,给予参附注射液预处理可以减轻肝脏损害程度,这种保护作用可能与参附注射液预处理上调HO-1蛋白在肝组织中的表达、抑制氧自由基生成有关.

在现代医疗体系中,舒适化医疗已被视为一种基本需求,创建"无痛医院"是所有医患人员的心声.膝关节置换手术术后强烈的疼痛以及人工假体的植入、使用止血带造成的肢体缺血再灌注损伤都将导致机体发生强烈的应激反应,不利于手术患者的康复.国内外近年来的研究已把氯胺酮引入术后镇痛应用[1].那么,在膝关节置换手术后采用小剂量氯胺酮复合芬太尼行术后镇痛对这类病人是否会产生某些积极影响值得探讨.

Objective To investigate the analgesic effect of small dose ketamine, and its impact on the expression of plasma tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-1β (IL-1β) in patients after total hip replacement. Methods A total of 80 patients (with age of 65 to 80 and ASA grade Ⅰ to Ⅲ) after total hip replacement underwent patient controlled intravenous analgesia (PCIA) in our department. They were randomly divided into two groups: fentanyl and ondansetron group (F group, 20μg/kg fentanyl+8mg ondansetron+normal saline till 100ml, n=40), and small dose ketamine combined with fentanyl and ondansetron group (KF group, 16μg/kg fentanyl+2mg/kg ketamine+8mg ondansetron+normal saline till 100ml, n=40) at a continuous intravenous infusion of 2ml/h. Visual analogue scale (VAS), mean aterial pressure (MAP), blood oxygen saturation (SpO2), side-effects during PCIA (such as nausea and vomiting), and the plasma levels of TNF-α and IL-1β were recorded and compared between the two groups at different time points. Results There was no significant difference in the VAS, sedation score, MAP and SpO2 between the two groups at all time points (P>0.05), but the incidence of side-effects was significantly lower in KF group than in F group (P<0.05). No significant difference was found in the plasma level of IL-1β between the two groups in 0 and 4h after operation; but in 12 and 24h after operation, that in KF group was significantly lower (P<0.05). No significant difference was found in the level of TNF-αbetween the two groups at all time points. (P>0.05). Conclusion Small dose ketamine combined with fentanyl in PCIA has better analgesic effect than conventional method of using fentanyl alone for patients after total hip replacement. It also reduces the incidence of nausea and vomiting and inhibits the expression of inflammatory factor IL-1β, and thus is helpful to patient’s recovery.

目的:观察参附注射液对老年大鼠肢体缺血再灌注(hind limb ischemia/reperfusion,I/R)损伤后肾功能变化、血红素加氧酶-1(Heme-oxygenase 1,HO-1)表达的影响,并对其保护机制作一初步探讨.方法:64只雄性大鼠,随机分为4组,分别为:假手术对照组、肢体缺血再灌注组、参附干预组、参附+锌原卟啉干预组.假手术对照组:大鼠麻醉后仅分离不夹闭股动脉,分离血管前10 min以7.5ml/kg腹腔注射生理盐水;肢体缺血再灌注组:夹闭股动脉前10 min以7.5ml/kg腹腔注射生理盐水,夹闭股动脉缺血3h,再灌注4h;参附干预组:夹闭股动脉前10 min以中等实验剂量7.5m1L/kg(常用实验剂量有效范围5-20ml/kg)腹腔注射参附注射液,夹闭股动脉缺血3h,再灌注4h;参附+锌原卟啉干预组:术前30min腹腔注射锌原卟啉Ⅸ5mg/kg,余同参附干预组.再灌注完毕后取材,测定肾组织丙二醛(Malondialdehyde,MDA)含量、超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)活性;采用免疫组化法测定肾组织HO-1的表达和定量;光镜下观察肾脏病理学改变;取外周静脉血测血清肌酐(Co、尿素氮(BUN)含量.结果:与假手术组比较,各肢体缺血再灌注造模组MDA含量均升高;肢体缺血再灌注组、参附+锌原卟啉干预组SOD含量降低;各组血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)含量升高,肾组织损伤明显(P＜0.05或0.01).与肢体缺血再灌注组比较,参附+锌原卟啉干预组各项指标未见显著差异(P＞0.05),参附干预组MDA含量降低,SOD含量升高(P＜0.05);血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)含量降低,肾组织损伤明显减轻(P＜0.05).与参附干预组比较,参附+锌原卟啉干预组MDA含量升高,SOD含量降低(P＜0.05);血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)含量升高,肾组织损伤加重(P＜0.05).与假手术组比较,肢体缺血再灌注组、参附干预组、参附+锌原卟啉干预组肾组织HO-1表达升高,(P＜0.05);与肢体缺血再灌注组比较,参附干预组、参附+锌原卟啉干预组肾组织HO-1表达升高(P＜0.05).与参附干预组比较,参附+锌原卟啉干预组HO-1表达未见差异(P＞0.05).结论:肢体缺血再灌注可造成肾脏功能损伤,给予常规剂量7.5ml/kg参附注射液预处理可以减轻肾脏损害程度,这种保护作用可能与参附注射液预处理上调HO-1蛋白在肾组织中的表达,抑制氧自由基生成有关.

<正>临床麻醉学是麻醉学的重要组成部分,是麻醉学专业中最重要的一门专业临床课,也是临床医学专业及其他医学专业的必修课程。对临床医学专业学生(以下简称医学生)来说,麻醉学并非主干专业课程,所以,在临床见习、实习教学中存在许多困难与矛盾。麻醉学教学过程具有显著的特点,首先,对于医学生,

随着经济的发展及医疗水平的提高,选择髋关节置换手术的老年患者也逐年增加,如何进行安全有效的术后镇痛,保障患者平稳度过围手术期,一直是麻醉手术人员关注的问题.本文拟观察小剂量氯胺酮联合舒芬太尼应用于髋关节置换术术后镇痛的效果,并对其安全性进行评价.

<正>1病例患者,男,60岁,体重80kg,ASAⅡ级,诊断为腰椎管狭窄症,拟在全麻下经后路行切开复位、椎板减压、钉棒系统内固定术。患者既往体健,无哮喘及食物、药物过敏史,查体及实验检查均无异常。患者入室后开放右上肢静脉,输注复方氯化钠溶液,因患者紧张及肢体疼痛,开放静脉后立刻静脉注射咪达唑仑2mg,芬太尼0.05mg,常规吸氧,连接心电监护,BP140/

目的:对靖远县87 672名中小学生进行先天性心脏病(以下简称先心病)调查,以了解在校中小学生患病情况.方法:采用询问病史和家族史、心脏听诊、体格检查等方法做初步筛选,对心脏杂音阳性者进一步行胸部X线、心电图、心脏彩色多普勒复查以确诊.结果:此次调查筛选出心脏有杂音或可疑杂音者1 912人,经进一步复查确诊为先心病患者191人,先心病患病率为0.217%.以室间隔缺损最为常见.结论:针对靖远县中小学生先心病发病的主要原因,应积极采取干预措施,降低当地儿童先心病的发生,提高人口素质.

Objective: To observe the hemostasis effect of Zhixuening Sponge and to compare with commonly used Chinese hemostasis materials.Method: The effect of Zhixuening Sponge on hemostasis effect of rabbits' bleeding wound,the coagulation index and the platelet count were observed through the aninal experiment.Result: Zhixuening Sponge could shorten wound hemostasis time obviously and had obvious procoagulation and hemostasis effect in vitro.Conclusion: Zhixuening Sponge has hemostasis effect.

The Shen-Fu injection is a kind of extract from Radix Ginseng and Radix Aconiti Lateralis Praeparata.The effective components of Shen-Fu injection contain ginsenoside and aconitine,the protective function of SFI to myocardial ischemia/reperfusion injury is the multi-factors and the multi-way's regulating process,mainly includes the anti-oxygen free radical function,to reduce the Ca2+ overload function,to suppress the neutral granular cell activation and the inflammation medium release action,anti-apoptosis and to regulate the complex signal transduction process in the process of myocardial ischemia/reperfusion injury.